De ziekte van Alzheimer wordt gekenmerkt door geleidelijk verlies van cognitieve functies. Meestal betreft dit vooropstaande geheugenproblemen. Cognitief verval bij Alzheimer is echter heterogeen, waarbij een deel van de patiënten juist vooropstaande klachten heeft van andere cognitieve functies dan het geheugen, zoals taal, visuoruimtelijk inzicht of executief functioneren.
Klinisch belang van dit onderzoek
Het beter begrijpen van deze cognitieve heterogeniteit is belangrijk voor zowel de patiënt van vandaag als van morgen. Voor de patiënt van vandaag is het zo vroeg mogelijk herkennen van de ziekte belangrijk voor het krijgen van de juiste diagnose en begeleiding. Nu krijgen patiënten met Alzheimer zonder vooropstaande geheugenklachten vaak in eerste instantie de diagnose depressie of burn-out, juist als de ziekte op jonge leeftijd begint. Er wordt pas later aan Alzheimer gedacht als het cognitief verval progressief blijkt ondanks (vaak jarenlange) behandeling voor de misdiagnose. Voor de patiënt van morgen is een beter begrip van heterogeniteit belangrijk in de zoektocht naar curatieve therapie; mogelijk zijn er verschillende aangrijpingspunten voor de verschillende cognitieve verschijningsvormen.
Identificatie van cognitieve subtypes
Er zijn reeds klinische criteria ontwikkeld voor enkele cognitieve Alzheimer-subtypes, i.e. de logopene variant van primair progressieve afasie en posterieure corticale atrofie. Ervaring in de spreekkamer leerde ons echter dat meer patiënten met de ziekte van Alzheimer een relatief gespaard geheugen hebben dan het zeer kleine deel dat aan de expliciete klinische criteria voldoet van de genoemde subtypes.
Wij hebben cognitieve heterogeniteit in de ziekte van Alzheimer onderzocht door subtypes te identificeren met een data-gedreven methode: clusteranalyse van neuropsychologische testresultaten. Clusteranalyse is een statistische methode waarmee in een heterogene groep clusters (subtypes) kunnen worden geïdentificeerd waarbinnen patiënten meer op elkaar lijken dan op de patiënten van andere clusters, in ons geval op basis van hun cognitief profiel. Een groot voordeel een data-gedreven methode zoals clusteranalyse is dat de resultaten – de gevonden subtypes – niet worden bepaald door interpretatie van onderzoekers. In andere woorden: de analyses worden gedaan op de totale groep patiënten met de ziekte van Alzheimer zonder dat een onderzoeker vooraf stuurt welke, of hoeveel, subtypes logisch zijn om te worden geïdentificeerd.
Kenmerken van cognitieve subtypes
Voor de identificatie van cognitieve subtypes hadden we data beschikbaar van vier grote cohorten met patiënten met alzheimerdementie uit Europa en de VS, waaronder het Amsterdam Dementia Cohort van Alzheimercentrum Amsterdam. In deze cohorten vonden wij consequent een subtype met vooropstaande geheugenklachten en een subtype met een relatief gespaard geheugen en juist stoornissen van andere cognitieve functies. In totaal behoorde 40% van de patiënten met alzheimerdementie tot het subtype met een relatief gespaard geheugen. Ten opzichte van het subtype met vooropstaande geheugenklachten waren deze patiënten jonger, droegen zij minder vaak het risicogen APOE e4 en hadden ze relatief weinig hippocampusatrofie, terwijl er juist meer atrofie elders in de hersenen te zien was. Ondanks de jongere leeftijd had dit subtype ten tijde van diagnose een lagere (slechtere) score op de Mini-Mental State Examination (MMSE), terwijl zij juist een kortere duur van klachten rapporteerden. Deze bevindingen waren voor ons een aanleiding om longitudinale analyses te doen met deze cognitieve subtypes. Hieruit bleek dat het subtype met een relatief gespaard geheugen snellere achteruitgang toonde op basis van hun MMSE-score en een hogere mortaliteit had vergeleken met het subtype met een relatief gespaard geheugen.
Dr. N.M.E. Scheltens
De Promotie
Nienke Scheltens, neuroloog in opleiding aan het Amsterdam UMC, promoveerde op 17 december jl. aan de Vrije Universiteit van Amsterdam op het proefschrift getiteld: ‘Understanding heterogeneity in Alzheimer’s disease – a data-driven approach’. De promotiecommissie bestond uit promotoren prof. dr. W.M. van der Flier en prof. dr. B.N.M. van Berckel en copromotoren prof. dr. Ph. Scheltens en dr. B.M. Tijms.