Ingebouwde lichtschakelaar laat CAR T-cellen op commando immuunmodulatoren produceren

Delen via:

Ondanks successen bij hematologische kankers zijn de resultaten van CAR T-celtherapie bij solide tumoren tot nu toe matig. Pogingen om de effecten te vergroten door systemische toediening van immuunmodulatoren lijken te stranden op ongewenste toxiciteit. De onderzoeksgroep van de biomedisch ingenieur Gabe Kwong werkt in het Amerikaanse Georgia Institute of Technology aan een methode om in CAR T-cellen de expressie van relevante gen-constructen te controleren met temperatuurgevoelige moleculaire schakelaars. In muizen gaf een combinatie van intraveneuze toegediende gouddeeltjes en lokale bestraling met nabij-infrarood licht de juiste hoeveelheid warmte. CAR T-cellen werden zo binnen het tumorweefsel op een veilige wijze aangezet tot productie van eiwitten die de natural killer cell-activiteit verhoogden en daarmee de effectiviteit van de CAR T-celtherapie verbeterden.1

Eén belangrijke reden waarom chimeric antigen receptor (CAR) T-celtherapie niet goed zou functioneren in solide tumoren is de onderdrukking van de immuunresponsen door de micro-omgeving van de tumorcellen. Oplossingen worden gezocht in systemische toediening van krachtige immuunstimulerende middelen, zoals cytokines, antilichamen tegen checkpointremming (anti-PD1 en -PDL1) en zogeheten bispecific T cell engagers (BiTE’s: bispecifieke antilichamen die de T-cellen in contact brengen met andere cellen, bijvoorbeeld natural killer (NK)-cellen). Het probleem is dat deze immuunmodulatoren niet alleen aangrijpen op de CAR T-cellen: hun toxiciteit in gezonde weefsels stelt strenge grenzen aan de toepasbare doseringen en dus aan de effectiviteit. Om dit probleem te omzeilen, worden CAR T-cellen gefabriceerd die zelf deze immuunmodulerende stoffen produceren: de CAR’s worden bewapend met genen die coderen voor producten als interleukine-12, voor eiwitten gericht tegen PD-1, of voor BiTE’s. Maar ze produceren die eiwitten natuurlijk ook buiten het tumorweefsel. De groep van Kwong heeft gewerkt aan een techniek met een (foto)thermische schakelaar: lokale bestraling met nabij-infrarood licht geeft ter plaatse een temperatuurverhoging tot 40-42ºC. Dit activeert dan in CAR T-cellen de expressie van ingebrachte genen die coderen voor NK-cel (en CD8+-cel) stimulerend interleukine-15 met verhoogde effectiviteit (IL-15SA) en een NK-cel BiTE (NKG2DL), zonder schade te doen aan gezonde weefsels of aan de T-cellen zelf.

Complex construct

Beneden 45ºC induceert hyperthermie onder andere de tegen cellulaire stress beschermende heat-shockeiwitten (HSP’s). Eerst treedt trimerisatie op van de temperatuurgevoelige transcriptiefactor heat shock factor 1 (HSF1), die dan vervolgens kan binden aan de heat-shockelementen (HSE’s) in de buurt van de promotors van genen die coderen voor HSP’s. Deze HSE’s reageren overigens niet alleen op warmte, maar via weer andere routes bijvoorbeeld ook op hypoxie, zware metalen en mechanische druk. De eerste uitdaging van het team was het construeren van een moleculaire schakelaar die vrijwel uitsluitend reageert op de juiste warmte, en dus niet op hypoxie of cadmium. Dat lukte door gewoon een hele serie (tot 7) HSE’s achter elkaar te plakken. Terugbracht beneden 40ºC schakelde de IL-15SA- en NKG2DL-productie in de T-cellen weer keurig uit. Als warmtebron werd licht met een nabij-infrarode (NIR) golflengte gebruikt. In vitro kon worden aangetoond dat 15-30 minuten verwarming van geconstrueerde T-cellen een 60-voudige verhoging opleverde van genexpressies, zonder schadelijk invloed op de delingsactiviteit, migratie en cytotoxiciteit van de cellen zelf. Geïnspireerd door het principe van gefractioneerde stralingsdosis in radiotherapie werd continue blootstelling vergeleken met dezelfde hoeveelheid NIR-licht pulsgewijs gegeven. Dat laatste leverde niet alleen een veel hogere genexpressie op, het verhoogde ook de overleving van de T-cellen aanzienlijk.

Muizenmodelen

De volgende stap was de proef op de som in een muizenmodel: immuundeficiëntie muizen met onderhuids groeiende CD19-positieve of (als controle) CD19-negatieve humane lymfoblastcellijnen en toediening van CAR T-cellen gericht tegen CD19. Om deze tumoren op de juiste temperatuur te krijgen, werd gebruikgemaakt van de bij fotothermale therapie toegepaste gold nanorods (AuNR’s): bacterievormige minuscule gouddeeltje met als eigenschap dat ze, na aanstraling door NIR-laserlicht, warmte uitstralen naar hun omgeving. Deze AuNR’s worden 1-2 dagen van tevoren intraveneus toegediend, blijven relatief lang circuleren en hopen zich op in het vaatbed van tumorweefsels.

In het tumormodel hadden αCD19-CAR T-cellen met temperatuurgevoelige IL-15SA weliswaar een significant effect op tumorgroei, maar na NIR-belichting bleek dit effect nog veel groter. Dit kon worden bevestigd in immuuncompetente muizen met B16-F10 melanomen. Het gunstige effect van thermisch controle van de BiTE werd aangetoond in immuundeficiëntie muizen met tumoren uit humane borstkankercellijnen.

Toch zijn er nog de nodige hobbels waar het gaat om klinische toepassing. NIR-licht is eigenlijk alleen maar geschikt bij oppervlakkige tumoren en bovendien is de omzetting in de juiste temperatuur nu afhankelijk van de AuNR’s. De auteurs zijn daarom van plan hun verdere onderzoek te richten op de mogelijkheden van gericht ultrageluid, waarmee door andere groepen met succes wordt geëxperimenteerd. Verder is het maar de vraag of deze benadering ook enig effect heeft op uitzaaiingen. De auteurs menen dat ze vooral soelaas kan bieden bij gelokaliseerde primaire tumoren, zoals glioblastomen en hoofdhalstumoren.

Referentie

  1. Miller IC, Zamat A, Sun L-K, et al. Enhanced intratumoural activity of CAR T cells engineered to produce immunomodulators under photothermal control. Nature Biomed Eng. 2021;5:1348-59.

NFK: zelfs 10 jaar na diagnose kanker nog steeds klachten

feb 2024 | Borstkanker, Leukemie, Lymfoom, Uro-oncologie

Lees meer over NFK: zelfs 10 jaar na diagnose kanker nog steeds klachten

Podcast: The gut microbiome and CAR T-cell therapy

feb 2024 | Leukemie, Lymfoom

Lees meer over Podcast: The gut microbiome and CAR T-cell therapy

2 recente lymfoomstudies niet opzienbarend, wel leerzaam

feb 2024 | Lymfoom

Lees meer over 2 recente lymfoomstudies niet opzienbarend, wel leerzaam

ATTRACT: internationaal onderzoek naar nieuwe middelen zeldzame kankers

feb 2024 | Bot en wekedelentumoren, Leukemie

Lees meer over ATTRACT: internationaal onderzoek naar nieuwe middelen zeldzame kankers

Exagamglogene autotemcel (CASGEVY®) goedgekeurd voor sikkelcelziekte en transfusieafhankelijke bètathalassemie

feb 2024 | Benigne hematologie

Lees meer over Exagamglogene autotemcel (CASGEVY®) goedgekeurd voor sikkelcelziekte en transfusieafhankelijke bètathalassemie

Vraagstukken rond de financiële houdbaarheid van CAR T-celtherapie

feb 2024 | Immuuntherapie, Leukemie, Lymfoom

Lees meer over Vraagstukken rond de financiële houdbaarheid van CAR T-celtherapie

Targeted therapy binnen de hematologie: welke BTKi voor wie?

29 feb 2024 om 20:00 | Leukemie, Lymfoom

Lees meer over Targeted therapy binnen de hematologie: welke BTKi voor wie?

ITP zorg: kan het anders?
Pathofysiologie, diagnostiek en behandeling

27 sep 2023 om 20:00 | Benigne hematologie

Lees meer over ITP zorg: kan het anders?
Pathofysiologie, diagnostiek en behandeling

CMV-infecties bij post-transplantatiepatiënten; een behandellandschap in ontwikkeling

6 jun 2023 | Stamceltransplantatie, Virale infecties

Lees meer over CMV-infecties bij post-transplantatiepatiënten; een behandellandschap in ontwikkeling

Keynote Webinar | Spotlight on Cardio-Oncology

16 mei 2023 om 17:30

Lees meer over Keynote Webinar | Spotlight on Cardio-Oncology

Antistolling en bloedingen

8 dec 2022 om 20:00

Lees meer over Antistolling en bloedingen

Webcast Immuuntherapie: herkennen van bijwerkingen en acties voor de niet-oncoloog

12 okt 2022 | Immuuntherapie

Lees meer over Webcast Immuuntherapie: herkennen van bijwerkingen en acties voor de niet-oncoloog

Gewone symptomen van zeldzame ziekten

27 sep 2022

Lees meer over Gewone symptomen van zeldzame ziekten

Behandeling van eosinofiele aandoeningen EGPA en HES

21 sep 2022 | Astma

Lees meer over Behandeling van eosinofiele aandoeningen EGPA en HES

Vaccinatiezorg voor medische risicogroepen

11 aug 2022 | HIV

Lees meer over Vaccinatiezorg voor medische risicogroepen

Twent-EHA 2024 – Het Groene Alternatief

donderdag 13 jun 2024 t/m zondag 16 jun 2024 | Benigne hematologie, Leukemie, Lymfoom, MDS, MM, MPN, Stamceltransplantatie

Lees meer over Twent-EHA 2024 – Het Groene Alternatief

Hematoloog op Schiermonnikoog - ASH in Nederland

zondag 8 dec 2024 t/m woensdag 11 dec 2024 | Benigne hematologie, Leukemie, Lymfoom, MDS, MM, MPN, Stamceltransplantatie

Lees meer over Hematoloog op Schiermonnikoog - ASH in Nederland

MCL en FL door Tom van Meerten, congresdag 3

dec 2023 | Lymfoom

Lees meer over MCL en FL door Tom van Meerten, congresdag 3

MM door Annemiek Broijl, congresdag 3

dec 2023 | MM

Lees meer over MM door Annemiek Broijl, congresdag 3

Lymfomen door Martine Chamuleau, congresdag 3

dec 2023 | Lymfoom

Lees meer over Lymfomen door Martine Chamuleau, congresdag 3

Revumenib effectief tegen KMT2Ar acute leukemie

dec 2023 | Leukemie

Lees meer over Revumenib effectief tegen KMT2Ar acute leukemie

Combinatie ibrutinib en venetoclax effectiever tegen mantelcellymfoom

dec 2023 | Lymfoom

Lees meer over Combinatie ibrutinib en venetoclax effectiever tegen mantelcellymfoom

Gemodificeerde stamceltransplantatie voor ernstige sikkelcelziekte

dec 2023 | Benigne hematologie, Stamceltransplantatie

Lees meer over Gemodificeerde stamceltransplantatie voor ernstige sikkelcelziekte

Benigne Hematologie door Erfan Nur, congresdag 3

dec 2023 | Benigne hematologie

Lees meer over Benigne Hematologie door Erfan Nur, congresdag 3

AML door Dave de Leeuw, congresdag 3

dec 2023 | Leukemie

Lees meer over AML door Dave de Leeuw, congresdag 3

rADAMTS13 toont effectiviteit bij acute TTP-events bij cTTP

dec 2023 | Benigne hematologie

Lees meer over rADAMTS13 toont effectiviteit bij acute TTP-events bij cTTP

De behandeling van AML, bekeken vanuit de verpleegkundig specialist

okt 2020

Lees meer over De behandeling van AML, bekeken vanuit de verpleegkundig specialist

AML-Podcastserie

jul 2020

Lees meer over AML-Podcastserie

Stamceltransplantatie bij AML

apr 2020 | Transplantatie

Lees meer over Stamceltransplantatie bij AML

AML-behandeling in de perifere setting

apr 2020

Lees meer over AML-behandeling in de perifere setting

Diagnose en testen bij FLT3+ AML

jan 2020 | Leukemie

Lees meer over Diagnose en testen bij FLT3+ AML

MedNet Hematologie 2023-06

dec 2023

Lees meer over MedNet Hematologie 2023-06

MedNet Hematologie 2023-05

okt 2023

Lees meer over MedNet Hematologie 2023-05

MedNet Hematologie 2023-04

aug 2023

Lees meer over MedNet Hematologie 2023-04

MedNet Hematologie 2023-03

jun 2023

Lees meer over MedNet Hematologie 2023-03

MedNet Hematologie 2023-02

apr 2023

Lees meer over MedNet Hematologie 2023-02

MedNet Hematologie 2023-01

feb 2023

Lees meer over MedNet Hematologie 2023-01

MedNet Hematologie 2022-06

dec 2022

Lees meer over MedNet Hematologie 2022-06

MedNet Hematologie 2022-05

okt 2022

Lees meer over MedNet Hematologie 2022-05

MedNet Hematologie 2022-04

aug 2022

Lees meer over MedNet Hematologie 2022-04