Karakterisatie en modulatie van het hematopoietische epigenoom

Delen via:

Acute myeloïde leukemie (AML) bij kinderen is een klinisch en genetisch heterogene ziekte met een hoge kans op een recidief (~40%) en een overlevingskans tussen de 60-70%. Er zijn steeds meer aanwijzingen dat epigenetische deregulatie betrokken is bij de initiatie en progressie van kankers. Onder epigenetische regulatie valt de activiteit van genregulerende DNA-elementen, zoals promotors en enhancers. Enhancers interacteren met promotors om genexpressie te beïnvloeden. Belangrijk is dat de activiteit van deze genregulerende DNA-elementen zeer celtypespecifiek is.

Het onderzoek dat is beschreven in mijn proefschrift draagt bij aan het beter begrijpen van de mechanismen die een rol spelen in het terugkeren van AML bij kinderen en volwassenen na behandeling. Wij hebben dit onderzocht door actieve regio’s in het DNA te analyseren; een goede methode om verschillen tussen celtypen te identificeren en er tevens achter te komen welke processen hiervoor verantwoordelijk zijn.

Risicoclassificatie

Door het actieve epigenoom te analyseren, hebben we een aantal genen gevonden die al bij diagnose hoger tot expressie komen bij kinderen die een AML-recidief zullen krijgen. Deze genen kunnen gebruikt worden om AML-patiënten al bij diagnose te classificeren voor hun risico op het ontwikkelen op een recidief, onafhankelijk van de bestaande risicofactoren zoals bijvoorbeeld Flt3-ITD of een CBF-translocatie. Er is echter ook gebleken dat verschillende groepen genen klinisch relevant zijn voor verschillende groepen AML-patiënten (bijvoorbeeld moleculaire afwijking, FAB-classificatie, moleculair risico). Dit suggereert dat er verschillende mechanismen zijn die kunnen leiden tot een recidief bij verschillende subgroepen patiënten. Onze bevinding geeft belangrijke informatie om een beter risicoprofiel te kunnen opzetten bij diagnose, door patiënten op te delen in subgroepen. Tevens geeft het de mogelijkheid om nieuwe therapeutische targets te identificeren die specifiek effectief zijn bij verschillende AML-groepen wat kan leiden tot minder AML-recidieven.

Promotie-Caroline-Wiggers

Potentiële geneesmiddelen

Naast dit resultaat hebben we nieuwe potentiële geneesmiddelen onderzocht voor kinderen met AML. Wij hebben 80 epigenetische drugs getest in het laboratorium, die alle het epigenoom beïnvloeden. Wij hebben gevonden dat NSC3852 – een drug die ervoor zorgt dat inactieve regio’s in het DNA actiever worden – een nieuw potentieel geneesmiddel zou kunnen zijn voor kinderen met AML. Onze laboratoriumresultaten lieten zien dat behandeling met NSC3852 een anti-proliferatie, pro-apoptose en differentiatie-effect induceert in (primaire) AML-cellen van verschillende AML-subtypen (MLL-translocatie, CBF-translocatie en Downsyndroom AMKL). Gezonde myeloïde voorlopercellen tijdens neutrofiel differentiatie waren minder gevoelig voor NSC3852-behandeling. Alhoewel er meer preklinisch onderzoek gedaan moet worden voordat het getest kan worden in klinische trials, zou NSC3852 ervoor kunnen zorgen dat kinderen met AML beter behandeld kunnen worden met een hogere overlevingskans als resultaat.

Effecten geneesmiddelen op gezonde bloedcellen

Daarnaast is het natuurlijk ook erg belangrijk te begrijpen wat er precies gebeurt in gezonde hematopoietische cellen tijdens behandeling met epigenetische drugs. We hebben het effect van twee bestaande geneesmiddelen (entinostat en vorinostat) geanalyseerd op het epigenoom, transcriptoom, morfologie en celdeling in normale myeloïde voorlopercellen tijdens neutrofiel differentiatie. Deze resultaten zijn belangrijk om precies te weten wat de invloed is van behandeling met deze geneesmiddelen op gezonde bloedcellen om zo bijeffecten van behandeling te voorkomen.

Auteur: Dr. C.R.M. Wiggers
Caroline Wiggers promoveerde op 14 januari 2020 aan de Universiteit Utrecht op het proefschrift getiteld: ‘Tackling acute myeloid leukemia. Characterization and modulation of the hematopoietic epigenome’. Haar promotor was prof. dr. E.E.S. Nieuwenhuis. Als copromotoren traden op dr. M. Bartels en dr. M.P. Creyghton. 

NFK: zelfs 10 jaar na diagnose kanker nog steeds klachten

feb 2024 | Borstkanker, Leukemie, Lymfoom, Uro-oncologie

Lees meer over NFK: zelfs 10 jaar na diagnose kanker nog steeds klachten

Podcast: The gut microbiome and CAR T-cell therapy

feb 2024 | Leukemie, Lymfoom

Lees meer over Podcast: The gut microbiome and CAR T-cell therapy

2 recente lymfoomstudies niet opzienbarend, wel leerzaam

feb 2024 | Lymfoom

Lees meer over 2 recente lymfoomstudies niet opzienbarend, wel leerzaam

ATTRACT: internationaal onderzoek naar nieuwe middelen zeldzame kankers

feb 2024 | Bot en wekedelentumoren, Leukemie

Lees meer over ATTRACT: internationaal onderzoek naar nieuwe middelen zeldzame kankers

Exagamglogene autotemcel (CASGEVY®) goedgekeurd voor sikkelcelziekte en transfusieafhankelijke bètathalassemie

feb 2024 | Benigne hematologie

Lees meer over Exagamglogene autotemcel (CASGEVY®) goedgekeurd voor sikkelcelziekte en transfusieafhankelijke bètathalassemie

Vraagstukken rond de financiële houdbaarheid van CAR T-celtherapie

feb 2024 | Immuuntherapie, Leukemie, Lymfoom

Lees meer over Vraagstukken rond de financiële houdbaarheid van CAR T-celtherapie

Targeted therapy binnen de hematologie: welke BTKi voor wie?

29 feb 2024 om 20:00 | Leukemie, Lymfoom

Lees meer over Targeted therapy binnen de hematologie: welke BTKi voor wie?

ITP zorg: kan het anders?
Pathofysiologie, diagnostiek en behandeling

27 sep 2023 om 20:00 | Benigne hematologie

Lees meer over ITP zorg: kan het anders?
Pathofysiologie, diagnostiek en behandeling

CMV-infecties bij post-transplantatiepatiënten; een behandellandschap in ontwikkeling

6 jun 2023 | Stamceltransplantatie, Virale infecties

Lees meer over CMV-infecties bij post-transplantatiepatiënten; een behandellandschap in ontwikkeling

Keynote Webinar | Spotlight on Cardio-Oncology

16 mei 2023 om 17:30

Lees meer over Keynote Webinar | Spotlight on Cardio-Oncology

Antistolling en bloedingen

8 dec 2022 om 20:00

Lees meer over Antistolling en bloedingen

Webcast Immuuntherapie: herkennen van bijwerkingen en acties voor de niet-oncoloog

12 okt 2022 | Immuuntherapie

Lees meer over Webcast Immuuntherapie: herkennen van bijwerkingen en acties voor de niet-oncoloog

Gewone symptomen van zeldzame ziekten

27 sep 2022

Lees meer over Gewone symptomen van zeldzame ziekten

Behandeling van eosinofiele aandoeningen EGPA en HES

21 sep 2022 | Astma

Lees meer over Behandeling van eosinofiele aandoeningen EGPA en HES

Vaccinatiezorg voor medische risicogroepen

11 aug 2022 | HIV

Lees meer over Vaccinatiezorg voor medische risicogroepen

Twent-EHA 2024 – Het Groene Alternatief

donderdag 13 jun 2024 t/m zondag 16 jun 2024 | Benigne hematologie, Leukemie, Lymfoom, MDS, MM, MPN, Stamceltransplantatie

Lees meer over Twent-EHA 2024 – Het Groene Alternatief

Hematoloog op Schiermonnikoog - ASH in Nederland

zondag 8 dec 2024 t/m woensdag 11 dec 2024 | Benigne hematologie, Leukemie, Lymfoom, MDS, MM, MPN, Stamceltransplantatie

Lees meer over Hematoloog op Schiermonnikoog - ASH in Nederland

MCL en FL door Tom van Meerten, congresdag 3

dec 2023 | Lymfoom

Lees meer over MCL en FL door Tom van Meerten, congresdag 3

MM door Annemiek Broijl, congresdag 3

dec 2023 | MM

Lees meer over MM door Annemiek Broijl, congresdag 3

Lymfomen door Martine Chamuleau, congresdag 3

dec 2023 | Lymfoom

Lees meer over Lymfomen door Martine Chamuleau, congresdag 3

Revumenib effectief tegen KMT2Ar acute leukemie

dec 2023 | Leukemie

Lees meer over Revumenib effectief tegen KMT2Ar acute leukemie

Combinatie ibrutinib en venetoclax effectiever tegen mantelcellymfoom

dec 2023 | Lymfoom

Lees meer over Combinatie ibrutinib en venetoclax effectiever tegen mantelcellymfoom

Gemodificeerde stamceltransplantatie voor ernstige sikkelcelziekte

dec 2023 | Benigne hematologie, Stamceltransplantatie

Lees meer over Gemodificeerde stamceltransplantatie voor ernstige sikkelcelziekte

Benigne Hematologie door Erfan Nur, congresdag 3

dec 2023 | Benigne hematologie

Lees meer over Benigne Hematologie door Erfan Nur, congresdag 3

AML door Dave de Leeuw, congresdag 3

dec 2023 | Leukemie

Lees meer over AML door Dave de Leeuw, congresdag 3

rADAMTS13 toont effectiviteit bij acute TTP-events bij cTTP

dec 2023 | Benigne hematologie

Lees meer over rADAMTS13 toont effectiviteit bij acute TTP-events bij cTTP

De behandeling van AML, bekeken vanuit de verpleegkundig specialist

okt 2020

Lees meer over De behandeling van AML, bekeken vanuit de verpleegkundig specialist

AML-Podcastserie

jul 2020

Lees meer over AML-Podcastserie

Stamceltransplantatie bij AML

apr 2020 | Transplantatie

Lees meer over Stamceltransplantatie bij AML

AML-behandeling in de perifere setting

apr 2020

Lees meer over AML-behandeling in de perifere setting

Diagnose en testen bij FLT3+ AML

jan 2020 | Leukemie

Lees meer over Diagnose en testen bij FLT3+ AML

MedNet Hematologie 2023-06

dec 2023

Lees meer over MedNet Hematologie 2023-06

MedNet Hematologie 2023-05

okt 2023

Lees meer over MedNet Hematologie 2023-05

MedNet Hematologie 2023-04

aug 2023

Lees meer over MedNet Hematologie 2023-04

MedNet Hematologie 2023-03

jun 2023

Lees meer over MedNet Hematologie 2023-03

MedNet Hematologie 2023-02

apr 2023

Lees meer over MedNet Hematologie 2023-02

MedNet Hematologie 2023-01

feb 2023

Lees meer over MedNet Hematologie 2023-01

MedNet Hematologie 2022-06

dec 2022

Lees meer over MedNet Hematologie 2022-06

MedNet Hematologie 2022-05

okt 2022

Lees meer over MedNet Hematologie 2022-05

MedNet Hematologie 2022-04

aug 2022

Lees meer over MedNet Hematologie 2022-04