Karakterisatie en modulatie van het hematopoietische epigenoom

Delen via:

Acute myeloïde leukemie (AML) bij kinderen is een klinisch en genetisch heterogene ziekte met een hoge kans op een recidief (~40%) en een overlevingskans tussen de 60-70%. Er zijn steeds meer aanwijzingen dat epigenetische deregulatie betrokken is bij de initiatie en progressie van kankers. Onder epigenetische regulatie valt de activiteit van genregulerende DNA-elementen, zoals promotors en enhancers. Enhancers interacteren met promotors om genexpressie te beïnvloeden. Belangrijk is dat de activiteit van deze genregulerende DNA-elementen zeer celtypespecifiek is.

Het onderzoek dat is beschreven in mijn proefschrift draagt bij aan het beter begrijpen van de mechanismen die een rol spelen in het terugkeren van AML bij kinderen en volwassenen na behandeling. Wij hebben dit onderzocht door actieve regio’s in het DNA te analyseren; een goede methode om verschillen tussen celtypen te identificeren en er tevens achter te komen welke processen hiervoor verantwoordelijk zijn.

Risicoclassificatie

Door het actieve epigenoom te analyseren, hebben we een aantal genen gevonden die al bij diagnose hoger tot expressie komen bij kinderen die een AML-recidief zullen krijgen. Deze genen kunnen gebruikt worden om AML-patiënten al bij diagnose te classificeren voor hun risico op het ontwikkelen op een recidief, onafhankelijk van de bestaande risicofactoren zoals bijvoorbeeld Flt3-ITD of een CBF-translocatie. Er is echter ook gebleken dat verschillende groepen genen klinisch relevant zijn voor verschillende groepen AML-patiënten (bijvoorbeeld moleculaire afwijking, FAB-classificatie, moleculair risico). Dit suggereert dat er verschillende mechanismen zijn die kunnen leiden tot een recidief bij verschillende subgroepen patiënten. Onze bevinding geeft belangrijke informatie om een beter risicoprofiel te kunnen opzetten bij diagnose, door patiënten op te delen in subgroepen. Tevens geeft het de mogelijkheid om nieuwe therapeutische targets te identificeren die specifiek effectief zijn bij verschillende AML-groepen wat kan leiden tot minder AML-recidieven.

Promotie-Caroline-Wiggers

Potentiële geneesmiddelen

Naast dit resultaat hebben we nieuwe potentiële geneesmiddelen onderzocht voor kinderen met AML. Wij hebben 80 epigenetische drugs getest in het laboratorium, die alle het epigenoom beïnvloeden. Wij hebben gevonden dat NSC3852 – een drug die ervoor zorgt dat inactieve regio’s in het DNA actiever worden – een nieuw potentieel geneesmiddel zou kunnen zijn voor kinderen met AML. Onze laboratoriumresultaten lieten zien dat behandeling met NSC3852 een anti-proliferatie, pro-apoptose en differentiatie-effect induceert in (primaire) AML-cellen van verschillende AML-subtypen (MLL-translocatie, CBF-translocatie en Downsyndroom AMKL). Gezonde myeloïde voorlopercellen tijdens neutrofiel differentiatie waren minder gevoelig voor NSC3852-behandeling. Alhoewel er meer preklinisch onderzoek gedaan moet worden voordat het getest kan worden in klinische trials, zou NSC3852 ervoor kunnen zorgen dat kinderen met AML beter behandeld kunnen worden met een hogere overlevingskans als resultaat.

Effecten geneesmiddelen op gezonde bloedcellen

Daarnaast is het natuurlijk ook erg belangrijk te begrijpen wat er precies gebeurt in gezonde hematopoietische cellen tijdens behandeling met epigenetische drugs. We hebben het effect van twee bestaande geneesmiddelen (entinostat en vorinostat) geanalyseerd op het epigenoom, transcriptoom, morfologie en celdeling in normale myeloïde voorlopercellen tijdens neutrofiel differentiatie. Deze resultaten zijn belangrijk om precies te weten wat de invloed is van behandeling met deze geneesmiddelen op gezonde bloedcellen om zo bijeffecten van behandeling te voorkomen.

Auteur: Dr. C.R.M. Wiggers
Caroline Wiggers promoveerde op 14 januari 2020 aan de Universiteit Utrecht op het proefschrift getiteld: ‘Tackling acute myeloid leukemia. Characterization and modulation of the hematopoietic epigenome’. Haar promotor was prof. dr. E.E.S. Nieuwenhuis. Als copromotoren traden op dr. M. Bartels en dr. M.P. Creyghton. 

CMV-infecties na transplantatie: wat kan er beter?

dec 2022 | Stamceltransplantatie

Lees meer over CMV-infecties na transplantatie: wat kan er beter?

Introductie rituximab gunstig voor uitkomsten patiënten met folliculair lymfoom

dec 2022 | Lymfoom

Lees meer over Introductie rituximab gunstig voor uitkomsten patiënten met folliculair lymfoom

Ontregel het onderzoek

dec 2022

Lees meer over Ontregel het onderzoek

Azacitidine plus venetoclax bij patiënten met hoog-risico MDS of CMML

nov 2022 | Leukemie, MDS, MPN

Lees meer over Azacitidine plus venetoclax bij patiënten met hoog-risico MDS of CMML

Drie hematologische middelen als sluiskandidaat eerste helft 2023

nov 2022 | Benigne hematologie, Lymfoom, MM

Lees meer over Drie hematologische middelen als sluiskandidaat eerste helft 2023

Levenslange behandeling met eculizumab niet nodig bij aHUS

nov 2022 | Acuut nierfalen

Lees meer over Levenslange behandeling met eculizumab niet nodig bij aHUS

Antistolling en bloedingen

8 dec 2022 om 20:00

Lees meer over Antistolling en bloedingen

Webcast Immuuntherapie: herkennen van bijwerkingen en acties voor de niet-oncoloog

12 okt 2022 | Immuuntherapie

Lees meer over Webcast Immuuntherapie: herkennen van bijwerkingen en acties voor de niet-oncoloog

Gewone symptomen van zeldzame ziekten

27 sep 2022

Lees meer over Gewone symptomen van zeldzame ziekten

Behandeling van eosinofiele aandoeningen EGPA en HES

21 sep 2022 | Astma

Lees meer over Behandeling van eosinofiele aandoeningen EGPA en HES

Vaccinatiezorg voor medische risicogroepen

11 aug 2022 | HIV

Lees meer over Vaccinatiezorg voor medische risicogroepen

Kijk verder dan de huid #2 - Patiënt Management

8 jul 2022 | Lymfoom

Lees meer over Kijk verder dan de huid #2 - Patiënt Management

Eosinofiel gedreven aandoeningen en de behandeling

23 mrt 2022 om 20:30

Lees meer over Eosinofiel gedreven aandoeningen en de behandeling

De toekomst van antistollingszorg in Nederland

15 feb 2022

Lees meer over De toekomst van antistollingszorg in Nederland

Webcast Long covid: wat weten we, wat kunt u verwachten, wat kunt u doen?

10 nov 2021 om 20:30

Lees meer over Webcast Long covid: wat weten we, wat kunt u verwachten, wat kunt u doen?

ASH in ORANJE 2022

dinsdag 20 dec 2022 van 18:00 tot 22:00 | Lymfoom, MDS, MM

Lees meer over ASH in ORANJE 2022

Real-world studie naar progressievrije overleving CTCL

Lees meer
Lees meer over Real-world studie naar progressievrije overleving CTCL

Tweede keer stoppen met een TKI bij chronische myeloïde leukemie blijkt lastig

Lees meer
Lees meer over Tweede keer stoppen met een TKI bij chronische myeloïde leukemie blijkt lastig

Levensverwachting bij haarcelleukemie bijna gelijk aan die in algemene bevolking

Lees meer
Lees meer over Levensverwachting bij haarcelleukemie bijna gelijk aan die in algemene bevolking

Nieuwe combinatie-immuuntherapie voor RRMM

Lees meer
Lees meer over Nieuwe combinatie-immuuntherapie voor RRMM

Combinatie zanubrutinib plus obinutuzumab bij recidiverend of refractair folliculair lymfoom

Lees meer
Lees meer over Combinatie zanubrutinib plus obinutuzumab bij recidiverend of refractair folliculair lymfoom

Nederlandse CAR T-tumorboard bevestigt uitkomsten van axi-cel bij DLBCL

Lees meer
Lees meer over Nederlandse CAR T-tumorboard bevestigt uitkomsten van axi-cel bij DLBCL

ELIANA: tisagenlecleucel is ook op langere termijn potentieel curatief

Lees meer
Lees meer over ELIANA: tisagenlecleucel is ook op langere termijn potentieel curatief

Risicofactoren en uitkomsten van hemato-oncologische patiënten met COVID-19

Lees meer
Lees meer over Risicofactoren en uitkomsten van hemato-oncologische patiënten met COVID-19

Toevoeging van ibrutinib verbetert PFS bij ouderen met mantelcellymfoom

Lees meer
Lees meer over Toevoeging van ibrutinib verbetert PFS bij ouderen met mantelcellymfoom

AML Hulpgids voor patiënten

mrt 2021 | Leukemie

Lees meer over AML Hulpgids voor patiënten

De behandeling van AML, bekeken vanuit de verpleegkundig specialist

okt 2020

Lees meer over De behandeling van AML, bekeken vanuit de verpleegkundig specialist

AML-Podcastserie

jul 2020

Lees meer over AML-Podcastserie

Stamceltransplantatie bij AML

apr 2020 | Transplantatie

Lees meer over Stamceltransplantatie bij AML

AML-behandeling in de perifere setting

apr 2020

Lees meer over AML-behandeling in de perifere setting

Diagnose en testen bij FLT3+ AML

jan 2020 | Leukemie

Lees meer over Diagnose en testen bij FLT3+ AML

MedNet Hematologie 2022-05

okt 2022

Lees meer over MedNet Hematologie 2022-05

MedNet Hematologie 2022-04

aug 2022

Lees meer over MedNet Hematologie 2022-04

MedNet Hematologie 2022-03

jun 2022

Lees meer over MedNet Hematologie 2022-03

MedNet Hematologie special CAR T 2022

mei 2022

Lees meer over MedNet Hematologie special CAR T 2022

MedNet Hematologie 2022-02

apr 2022

Lees meer over MedNet Hematologie 2022-02

MedNet Hematologie 2022-01

feb 2022

Lees meer over MedNet Hematologie 2022-01