Nieuwe mogelijkheden om hoogrisicopatiënten te identificeren bij multipel myeloom

Het onderzoek naar risicoclassificatie van patiënten met multipel myeloom zit in een stroomversnelling. Verschillende wetenschappers richten zich hiervoor op circulerende tumorcellen in het bloed, elk met een eigen aanpak. Arts-onderzoeker Davine Hofste op Bruinink licht de ontwikkelingen toe. 

Van oudsher ziet men nieuw gediagnosticeerd multipel myeloom (NDMM) als een ziekte die gelokaliseerd is in het beenmerg, terwijl primaire plasmacelleukemie (pPCL) zich ook in het bloed bevindt. Met gebruik van nieuwere technieken, zoals flowcytometrie en next-generation sequencing, blijkt echter dat de meeste NDMM-patiënten ook maligne plasmacellen, oftewel circulerende tumorcellen (CTC) in het bloed hebben. Een hoge CTC-burden – met andere woorden het hebben van een PCL-like genexpressieprofiel – is gerelateerd aan een slechtere prognose in NDMM, onafhankelijk van klassieke risicofactoren. Deze bevindingen hebben mogelijk impact op de stadiëring van NDMM.

Onderscheid minder zwart-wit

Het Journal of Clinical Oncology publiceerde recent vijf artikelen^1-5, een editorial⁶ en een ‘Oncology Grand Rounds’⁷ die alle dieper ingaan op deze kwestie. Eerste in deze reeks was het artikel van eerste auteur arts-onderzoeker Davine Hofste op Bruinink (Erasmus MC). “NDMM en pPCL werden vroeger gezien als 2 aparte ziektebeelden”, vertelt ze. “Sinds de publicatie van prof. Kyle uit 1974 sprak men af: bij minder dan 20% CTC’s is het NDMM en daarboven pPCL. Inmiddels weten we dankzij de introductie van gevoeligere detectiemethoden dat in bijna alle NDMM-patiënten CTC’s gemeten kunnen worden en dat NDMM en pPCL dus niet 2 aparte ziektebeelden vormen, maar onderdeel van een continuüm zijn. Hoge CTC-levels zijn geassocieerd met een slechtere prognose. Het is echter nog onduidelijk welke afkapwaarde het best gehanteerd kan worden voor hoogrisico NDMM.”

Afkapwaarden als risicofactor

Naast het artikel van Hofste op Bruinink¹ bespreekt de editor artikelen van een Spaanse groep² en een Italiaanse groep³. De Spaanse groep vond een verband tussen progressievrije overleving (PFS) en CTC’s bij 374 NDMM-patiënten. De onderzoekers suggereren dat de aanwezigheid van ≥ 0,01% CTC’s als onafhankelijke risicofactor kan fungeren bij NDMM-patiënten die in aanmerking komen voor transplantatie. De Italiaanse groep vond een verband tussen PFS en algehele overleving (OS) in 401 NDMM-patiënten. Deze onderzoekers opperen een afkapwaarde van ≥ 0,07% CTC’s als nieuwe, onafhankelijke risicofactor bij NDMM-patiënten.

1.700 genen

De benadering van Hofste op Bruinink¹ en collega’s wijkt af van deze 2 publicaties. “pPCL representeert zeer agressieve ziekte binnen MM, maar hier bestond nog geen moleculaire marker voor. Binnen ons onderzoek wilden we een classifier ontwikkelen voor een ‘PCL-like’ genexpressieprofiel van MM-cellen en onderzoeken of deze marker onafhankelijke prognostische waarde had in de context van klassieke risicofactoren in NDMM.” De onderzoekers, onder wie bioinformaticus dr. Rowan Kuiper (Erasmus MC, SkylineDx), maakten voor de ontwikkeling en validatie van de classifier gebruik van CTC-niveaus, tumorlast en tumorgenexpressieprofielen van 154 NDMM-patiënten uit de Cassiopeia en HO143 trials en 29 pPCL-patiënten uit de EMN12/HO129 trial. “We zagen dat CTC-niveaus niet alleen afhingen van tumorlast, maar ook onafhankelijk geassocieerd waren met de expressie van 1.700 genen.”

PCL-like classifier

Uit dit grote aantal genen selecteerden de onderzoekers er 54 die tezamen de basis vormden voor een classifier voor PCL-like MM. “De classifier bleek in het validatiecohort niet alleen een sensitiviteit van 93% te hebben voor pPCL, maar classificeerde ook 10% van de NDMM-tumoren als PCL-like,” vertelt Hofste op Bruinink. “Vervolgens keken we in een onafhankelijk cohort van 2.139 NDMM-patiënten uit 7 verschillende studies naar de prognostische waarde van PCL-like status.” PCL-like MM-patiënten bleken het slechter te doen dan patiënten zonder PCL-like status, ook wel intramedullair MM (i-MM) genoemd. “Dit was zowel het geval in univariate survivalanalyses als in de context van bekende prognostische factoren in NDMM, zoals ISS/R-ISS/R2-ISS-stadiëring, hoogrisico FISH-markers en de SKY92- en UAMS70-genexpressie-classifiers.”⁸

Aanvulling op bekende risicofactoren

PCL-like MM-patiënten leken qua transcriptoom en cytogenetica op pPCL, maar hadden significant lagere CTC-niveaus en tumorlast dan pPCL. De onderzoekers zagen ook dat de relatie tussen CTC’s en PCL-likescore niet 1-op-1 was. “Als je alleen naar CTC’s kijkt, dan zul je een ander deel van de patiëntenpopulatie als hoogrisico classificeren dan op basis van PCL-like status”, merkt Hofste op Bruinink op. “Wij hopen dat de PCL-like classifier als een nieuwe, onafhankelijke marker voor hoogrisico NDMM gebruikt gaat worden om zo risicogestuurde trials op te zetten, aangezien het nog onduidelijk is wat de optimale ‘upfront’ behandelingsstrategie is voor deze groep patiënten”, besluit ze. Hofste op Bruinink zal dit jaar bij prof. Pieter Sonneveld promoveren op haar onderzoek naar MM.

Referenties:

1. Hofste Op Bruinink D, Kuiper R, Van Duin M, et al. Identification of High-Risk Multiple Myeloma With a Plasma Cell Leukemia-Like Transcriptomic Profile. J Clin Oncol. 2022;40:3132-50.
2. Garcés JJ, Cedena M-T, Puig N, et al. Circulating Tumor Cells for the Staging of Patients With Newly Diagnosed Transplant-Eligible Multiple Myeloma. J Clin Oncol. 2022;40:3151-61.
3. Bertamini L, Oliva S, Rota-Scalabrini D, et al. High Levels of Circulating Tumor Plasma Cells as a Key Hallmark of Aggressive Disease in Transplant-Eligible Patients With Newly Diagnosed Multiple Myeloma. J Clin Oncol. 2022;40:3120-31. 
4. Kostopoulos IV, Ntanasis-Stathopoulos I , Rousakis P, et al. Circulating Plasma Cells in Newly Diagnosed Multiple Myeloma: Prognostic and More. J Clin Oncol. 2023;41:708-10. 
5. Jelinek T, Bezdekova R, Zihala D, et al. More Than 2% of Circulating Tumor Plasma Cells Defines Plasma Cell Leukemia-Like Multiple Myeloma. J Clin Oncol. 2022 Oct 31. Online ahead of print.
6. Chakraborty R, Lentzsch S. Circulating Tumor Cell Burden as a Component of Staging in Multiple Myeloma: Ready for Prime Time? J Clin Oncol. 2022;40:3099-102.
7. Van de Donk NWCJ. How We Manage Newly Diagnosed Multiple Myeloma With Circulating Tumor Cells. J Clin Oncol. 2022 Nov 30. Online ahead of print.
8. Hofste op Bruinink, et al. ASH 2022, abstract 648.