Vroegtijdige stopzetting van antibiotica is aanbevolen bij hematologiepatiënten met koorts van onbekende oorsprong tijdens chemotherapiegeïnduceerde neutropenie, maar over de veiligheid ervan bestond discussie. Een recente studie1 biedt duidelijkheid.
Deze non-inferiority, open-label, multicenter, gerandomiseerde studie werd gedaan in 6 ziekenhuizen in Nederland. Volwassen patiënten (≥ 18 jaar) die werden behandeld met intensieve chemotherapie of hematopoëtische stamceltransplantatie (HSCT) voor een hematologische maligniteit, en die koorts hadden van onbekende oorsprong tijdens hoogrisico-neutropenie (< 0,5 × 109/l verwacht voor ≥ 7 dagen) kwamen in aanmerking. Na het begin van koorts kregen patiënten viermaal daags 500 mg intraveneus imipenem-cilastatine of driemaal daags 1000 mg intraveneus meropenem. Tussen 48 uur en 72 uur behandeling werden deelnemers willekeurig (1:1) toegewezen om een korte termijn (72 uur (60-84); korte behandelingsgroep) of verlengde termijn (≥ 9 dagen tot koorts hebben gedurende 5 dagen of herstel van neutrofielen; verlengde behandelingsgroep) een carbapenem-regime te krijgen. Het samengestelde primaire eindpunt was behandelingsfalen, gedefinieerd als terugkerende koorts of een carbapenem-gevoelige infectie tussen dag 4 en dag 9 en septische shock of respiratoire insufficiëntie of overlijden vanaf dag 4 tot herstel van de neutrofielen. De studie was opgezet om de non-inferioriteit van de korte behandeling te beoordelen in vergelijking met de uitgebreide behandeling, met een non-inferioriteitsmarge van 10%.
Vroegtijdige stopzetting van de behandeling met carbapenem bij patiënten met febriele neutropenie van onbekende oorsprong leidt niet tot meer falen van de behandeling. Deze studie ondersteunt een korte behandeling als patiënten koorts hebben na 3 dagen behandeling met carbapenem. Omdat secundaire analyses echter suggereerden dat ernstige bijwerkingen en mortaliteit door alle oorzaken vaker voorkwamen bij patiënten met presistente koorts in de korte behandelingsgroep, is waakzaamheid geboden voor niet-gevoelige pathogenen en vroege hervatting van empirische therapie bij patiënten die verslechteren.
Commentaar Nick de Jonge, hematoloog, Amsterdam UMC
“Hematologiepatiënten met koorts krijgen veel antibiotica vanwege het risico op ernstig beloop van infecties. Voor de mogelijkheid om daarmee eerder te stoppen bestaat echter veel aandacht, omdat in een derde tot de helft van de gevallen geen infectie wordt gezien. Je voorkomt dan onnodige antibioticatoediening en resistentie. In veel ziekenhuizen is eerder stoppen dan ook al de standaard. En deze studie ondersteunt de gedachte dat dit veilig kan. We zijn hierin zelfs een stap verder gegaan dan de Europese ECIL4-richtlijn, door in de stop-arm ervan al te stoppen na drie dagen ongeacht de aanwezigheid van koorts. Dit is in een eerdere Rotterdamse retrospectieve studie, in 2009, ook al gedaan en het bleek daar ook veilig. Maar wij vonden het belangrijk deze uitkomst te bevestigen in een gerandomiseerde studie.
Antibioticacultuur
Vooraf hielden we een enquête onder collega’s: de helft van de ziekenhuizen stopte al na drie dagen met carbapenem, de andere helft pas na negen dagen. Wat opviel was dat er door antibioticacultuur in diverse centra terughoudendheid was onder hematologen om de andere behandeling te implementeren: veel collega’s waren overtuigd van hun gelijk. Een perfect onderwerp voor een studie dus.
Onverwachte uitkomst
Stoppen na drie dagen bleek veilig, maar we zagen wel dat patiënten die nog koorts hadden op dat moment en stamceltherapie kregen slechter scoorden in termen van adverse events en mortaliteit door alle oorzaken, maar niet door infecties. Dit had geen relatie met de infectie. De reden van deze onverwachte uitkomst hebben we op grond van de data niet kunnen verklaren. Een onbewezen hypothese is dat de patiënt eerder teruggaat naar antibioticaprofylaxe, die het microbioom verstoort. Ook in deze gevallen vinden we eerder stoppen aanvaardbaar, maar wel met het advies bij aanhoudende koorts intensieve diagnostiek te doen en het antibiotische spectrum te verbreden bij onstabiele patiënten. Onze studieresultaten kunnen direct worden toepast in de Nederlandse praktijk en dragen bij aan het verminderen van gebruik van reserveantibiotica.”
Bron:
De Jonge N, Sikkens J, Zweegman S, et al. Short versus extended treatment with a carbapenem in patients with high-risk fever of unknown origin during neutropenia: a non-inferiority, open label, multicentre, randomized trial. Lancet Haematol. 2022;S2352-3026(22)00145-4.