Veel potentie voor biomarkers voor melanoom

De afgelopen jaren is veel onderzoek gedaan naar genetische, moleculaire en morfologische aspecten van goed- en kwaadaardig melanoom. Dat heeft geleid tot identificatie van vele biomarkers met mogelijk diagnostische en prognostische waarde. Twee publicaties uit 2021 en 2022 beschrijven de stand van zaken wat betreft biomarkers. Er blijken nog veel vragen over de plaats daarvan in de melanoomzorg. 

De publicatie van Deacon et al.¹ beschrijft de verschillende fasen vanaf diagnose waarin een biomarker klinisch nuttig zou kunnen zijn. Er zijn veel factoren die dat bepalen, zoals zekerheid over het stadium van de ziekte, het risico dat samenhangt met een klinische beslissing, kosten, omlooptijd en de unieke situatie van de patiënt. Onderzoekers moeten daarom goed nadenken over wat in elke fase nodig is voor het ontwikkelen van een bruikbare klinische biomarkertest.

Diagnose en stadiëring

Criteria voor stadiëring zijn onder andere grootte en uitgebreidheid van de tumor, betrokkenheid van lymfeklieren, afstandsmetastasen en histopathologische graad en type. Serum-LDH is tegenwoordig prognostisch ondersteunend bij stadiëring van kwaadaardig melanoom, en de mutatiestatus van BRAF is voorspellend voor therapeutische respons. Maar volgens de auteurs zijn veel interventiepunten in de melanoomzorg onzeker. Er zijn veel tests met biomarkers voorgesteld voor diagnose, stadiëring en monitoring voor terugkeer van de ziekte. Sommige zijn al in gebruik in academische referentiecentra. Maar de auteurs stellen dat geen enkele test tot nu toe grootschalig, gerandomiseerd en met lange follow-up is vergeleken met standaard zorg.

Voor onderzoek naar een bruikbare biomarker is een zekere diagnose cruciaal. Maar ondanks de toepassing van immuunhistochemie en standaardisatie van diagnostische criteria is diagnosestelling volgens de auteurs nog steeds subjectief en beperkt door veel variatie, zowel individueel als tussen pathologen. 

De publicatie beschrijft uitgebreid verschillende knelpunten en onzekerheden bij diagnose en behandeling van melanoom. Dat traject bevat belangrijke klinische beslismomenten, zoals wanneer een biopsie gedaan moet worden, of histopathologische diagnose nodig is, en het bepalen van de prognose van kwaadaardig melanoom. Biomarkers kunnen in al deze fasen van nut zijn. De auteurs willen met hun publicatie vooral wetenschappelijk onderzoekers ondersteunen bij het ontwikkelen van klinisch toepasbare tests. Duidelijke klinische vragen en praktische overwegingen over de klinische toepasbaarheid zijn volgens hen cruciaal voordat wetenschappelijke biomarkerstudies worden gestart.

Signaalroutes

De publicatie van Sabag et al.² beschrijft biomarkers die zijn ontdekt in onderzoek naar moleculaire signaalroutes en de daarbij horende pathologie van melanoom. Dat onderzoek heeft al geleid tot immuuntherapie en doelgerichte therapieën die de behandeling van gevorderd melanoom de afgelopen jaren hebben veranderd. 

De publicatie noemt 5 moleculaire signaalpaden die de ontwikkeling, proliferatie en ingroei van melanoom kunnen beïnvloeden:

1. de proteïne-kinaseroute, waarbij het BRAF-gen is betrokken;
2. de fosfatidylinositol-3-kinase (PI3K)-AKT route;
3. de routes van gensuppressor cyclin-dependent kinase inhibitor 2A (CDKN2A) en tumorsuppressors;
4. de microphthalmia-associated transcription factor (MITF) route;
5. de nuclear factor-kappa B (NF-B) route.

Kennis over deze signaalpaden en de bijbehorende pathologie kan helpen om specifieke biomarkers te identificeren die kunnen leiden tot nieuwe doelgerichte behandelingen. De auteurs beschrijven enkele genen en eiwitten die betrokken zijn bij celtransformatie en metastasering. Dat zijn met name de proto-oncogenen BRAF (gemuteerd in 40-60% van alle melanomen), NRAS (gemuteerd in 15-20% van alle melanomen), KIT (gemuteerd in 3% van alle melanomen; nooit in samenhang met BRAF en NRAS), en NF1 (neurofibromine 1; gemuteerd in 10-15% van alle melanomen, specifiek in langdurig aan zon blootgestelde huid en bij oudere mensen), en het eiwit PMCA4 (Plasma Membrane Calcium-Transporting ATPase 4; remt de metastasering van BRAF-gemuteerde melanooncellen). Deze genen en eiwitten hebben prognostische waarde. De auteurs verwijzen daarvoor naar meerdere studies.

De belangrijkste doelgerichte therapie is momenteel een combinatie van BRAF- en MEK-remmers, de belangrijkste immuuntherapie anti-PD1/CTLA-4. De publicatie beschrijft recente studies die het effect laten zien van deze therapieën die zijn gebaseerd op het moleculaire profiel van melanoom. 

Gepersonaliseerde therapie

Behandelingen worden nu aangeboden aan subgroepen van patiënten op basis van tumoreigenschappen. Dat zal zich verder ontwikkelen naar gepersonaliseerde therapie met ook patiëntkarakteristieken, voorzien de auteurs. Zo hebben vrouwelijke melanoompatiënten overlevingsvoordeel ten opzichte van mannen, ongeacht andere tumoreigenschappen. Daarnaast zijn er talrijke klinische studies met behandelingen bij specifieke mutaties bij melanoom. Volgens de auteurs zijn er momenteel 635 biomarkers gerelateerd aan maligne melanoom. Zij noemen specifiek 2 nieuwe behandelingen die veelbelovende resultaten laten zien: immuuntherapie in combinatie met een c-KIT-remmer voor behandeling van c-KIT-gemuteerd melanoom, en MEK-remmers voor NF1-gemuteerd melanoom. Daarnaast kan immuuntherapie neo-adjuvant of adjuvant worden ingezet en kunnen nieuwe combinaties van middelen worden onderzocht. Huidige behandelopties zijn nog suboptimaal, aldus de auteurs. Daarom is er sterke behoefte aan nieuwe therapeutische targets en therapieën om behandeluitkomsten te optimaliseren en gepersonaliseerde therapieën mogelijk te maken.

Referenties:

1. Deacon DC, Smith EA, Judson-Torres RL. Molecular Biomarkers for Melanoma Screening, Diagnosis and Prognosis: Current State and Future Prospects. Front Med, 2021;8:642380.
2. Sabag N, Yakobson A, Retchkiman M, Silberstein E. Novel Biomarkers and Therapeutic Targets for Melanoma. Int J Mol Sci, 2022;23: 11656.