Het is een soms lastige, maar ook uitdagende puzzel, vindt Yannick Elshot. Als dermatoloog met speciale interesse in de supportive oncodermatologie ziet hij patiënten met ernstige huidaandoeningen als bijwerking van doelgerichte therapie en immuuntherapie. “Die behandelingen wil je niet stoppen, maar de huidaandoeningen kunnen ernstig zijn. We doen er alles aan om te voorkomen dat de huid de reden is dat de behandeling onderbroken moet worden.”
De bijwerkingen van oncologische behandelingen zijn onder te verdelen in 3 groepen, legt Elshot uit. De eerste zijn toxische bijwerkingen van chemotherapie. Cytostatica remmen de celdeling en stapelen zich vaak op in specifieke lokalisaties in de huid; kenmerkend hierbij is het toxisch erytheem van chemotherapie, haarverlies en een hele variatie aan nagelafwijkingen. Elshot: “Bij chemotherapie zoek je de grenzen op van wat de patiënt aankan wat betreft de toxiciteit. Met de komst van doelgerichte therapie, ofwel targeted therapie, is het landschap behoorlijk veranderd. De medicatie heeft bij de verschillende vormen van kanker ook verschillende aangrijpingspunten. Wanneer er overlap is tussen receptoren, grijpt de medicatie ook aan op plekken waar dit niet de bedoeling is. Dit kan heel specifieke bijwerkingen geven, afhankelijk van het gebruikte middel, waaronder hand-voet-huidreacties en scrotale dermatitis. Het klassieke voorbeeld zijn de veelgebruikte EGFR-remmers die acneachtige bijwerkingen kunnen geven waarbij een schrijnende jeuk vaak op de voorgrond staat. De acne is cosmetisch gezien ernstig en de bijkomende jeuk is enorm hinderlijk. Er zijn inmiddels zoveel proteïnekinaseremmers beschikbaar, dat je goed moet weten welk middel welk aangrijpingspunt heeft en welke bijwerkingen het kan geven.”
Bijwerkingen van immuuntherapie
De derde groep zijn de bijwerkingen van immuuntherapie. “Deze zijn nog dermatologischer”, zegt Elshot. “Je haalt als het ware de rem van het immuunsysteem zodat het zijn werk kan doen, maar hierdoor kunnen patiënten ook auto-immuunverschijnselen en inflammatoire dermatosen ontwikkelen. We zien nu bijvoorbeeld dat mensen op hun 70ste psoriasis krijgen, terwijl dat een ziekte is waarmee mensen normaliter vaak op jongere leeftijd al bij de dermatoloog komen. Waarschijnlijk hebben deze mensen aanleg voor psoriasis die door de immuuntherapie tot uiting komt.” Vanuit de trials wordt gerapporteerd dat 10-40% van de mensen die behandeld worden met immuuntherapie huidafwijkingen ontwikkelt.1 Dit zijn vaak milde bijwerkingen die niet blijvend van aard zijn. Elshot: “Die krijgen wij als dermatologen niet te zien. Wij zien mensen met ernstige bijwerkingen; vroeg in de behandeling zijn dat veelal aspecifieke huidbeelden die lijken op vertraagde type-IV allergische reacties. Na de tweede tot derde maand zien we patiënten met soms echt heftige huidreacties die je tegenkomt in de dermatologieboeken.”
Mogelijke behandelingen
De behandeling vraagt volgens Elshot nauwe samenwerking tussen de behandelend oncoloog en de dermatoloog. “Prednison onderdrukt de ontstekingen, maar langdurig prednison kan een negatief effect hebben op de kankerbehandeling. Ook de middelen die gebruikt worden in de transplantatiezorg, die sterk T-cel-onderdrukkend zijn zoals ciclosporine, proberen we te vermijden. Het beste is zo snel mogelijk te starten met een steroïdesparend middel. Dat is niet zoals we dat als dermatologen gewend zijn. Wij zijn gewend te starten met een topisch middel, vervolgens een systemische behandeling te starten en als dat niet werkt een biological. Daar heb je bij deze patiëntenpopulatie met vaak uitgezaaide kanker gewoonweg de tijd niet voor. Bij hen moet je snel handelen. De oncologische medicatie wordt elke 2 tot 4 weken gegeven. Deze behandeling moet doorgaan en daarom zetten we vanaf het begin wat hoger in en starten bij voorkeur direct met een biological als deze beschikbaar is. Het is een zoektocht, soms gaat het om nieuwe middelen waar nog niet alles over bekend is, maar wij willen voorkomen dat de huid de reden is dat de behandeling onderbroken moet worden.”
Staken andere medicatie
In plaats van de immuuntherapie te stoppen, kan het staken van andere medicatie ook een oplossing zijn om de huidaandoeningen te verminderen. “Vaak gebruiken deze mensen meerdere medicijnen. Het kan zijn dat een overgevoeligheidsreactie wordt aangewakkerd door de immuuntherapie, maar dat de oorzaak ligt in medicatie die zij al langer gebruiken”, zegt Elshot. “Ons advies is dan ook kritisch te kijken welk medicijn aanleiding kan geven tot deze reactie. Een voorbeeld is een patiënt met een eczemateus beeld die vanwege de heftige bijwerkingen gestopt was met immuuntherapie. We hebben een van de andere medicijnen geschrapt en de immuuntherapie herstart en dat is goed verlopen. Het herstarten kan natuurlijk een stuk ingrijpender zijn als het een Stevens-Johnsonachtig beeld betreft, waarbij je deze keuze je goed moet afwegen.”
Verschuivingen
Immuuntherapie werd tot voor kort gegeven in melanoomcentra, maar wordt nu ook ingezet bij andere vormen van kanker die in de periferie behandeld worden. Daarnaast wordt het niet langer alleen bij stadium 4-patiënten gegeven, maar steeds vaker in stadium 3, aan relatief gezonde mensen die daardoor meer bijwerkingen krijgen. En er speelt meer. Steeds vaker wordt combinatietherapie gegeven. Als dit 2 groepen medicijnen zijn die soms overlap hebben, is moeilijk te achterhalen wat de trigger is voor de huidaandoening. Ook de volgorde van behandelen is van belang. Het is niet standaard meer dat mensen na de operatie immuuntherapie krijgen; dat wordt nu ook neoadjuvant gedaan. “Hoe meer het verschuift, hoe meer bijwerkingen mensen krijgen omdat het immuunsysteem actiever wordt”, zegt Elshot. “Daardoor krijgen steeds meer dermatologen patiënten met dit soort ziektebeelden.”
Preventief behandelen
Elshot benadrukt dat ook preventieve maatregelen zeker belangrijk zijn. “Daar ligt een taak voor ons: goed voorlichten vanuit de dermatologie over preventieve verzorging. Direct of liefst nog voor de start van de oncologische behandeling de huid goed smeren en zorgen voor goede voetzorg en passende schoenen met het oog op nagelafwijkingen. Ik zou alle dermatologen willen meegeven: maak je expertise bekend bij de oncologen, want wij hebben zeker meerwaarde bij de behandeling van kankerpatiënten. Kom met duidelijke adviezen. Vaak moet snel worden gehandeld en het is complex, maar onze samenwerking kan de patiënt veel brengen.”
Overdiagnostisering voorkomen
Bijwerkingen van immuuntherapie kunnen ernstig zijn, maar zijn zelden acuut levensbedreigend. Dat is wel het geval bij toxische epidermale necrolyse (TEN), een aandoening waarbij sprake is van massale necrose van de epidermis waardoor grote delen van de huid loslaten. Dit geeft een op brandwonden gelijkend klinisch beeld met een significant risico op overlijden. Tussen 2014 en 2021 hebben dermatologen uit internationale centra die betrokken zijn bij geneesmiddelreacties retrospectief 32 casussen beoordeeld. Inclusiecriteria waren leeftijd ≥ 18 jaar, huiduitbarsting met blaren en loslating die ≥ 1% lichaamsoppervlak bedekten en ten minste 1 betrokken slijmvlies. Tijdens de reguliere zorg kregen 21 mensen de diagnose TEN en 11 een ernstig lichenoïd/aspecifiek beeld. Na beoordeling door experts werden 10 van de 21 TEN-patiënten geclassificeerd als lichenoïd/aspecifiek met een gunstiger beloop. Ernstige blaarvorming op de huid door ICI (immuuncheckpointremmers) wordt vaak overgediagnosticeerd als TEN, terwijl het ziekteproces als gevolg van immuuntherapie langzamer verloopt en waarschijnlijk een uit de hand gelopen lichenoïd beeld betreft.
In 2024 zal er een Nederlandse consensus worden opgesteld door onder andere het UMCG, LUMC, Amsterdam UMC en AVL voor betere classificatie en behandeladviezen voor deze patiëntengroep.
Overzicht met bijwerkingen
Elshot heeft een helder overzicht gemaakt van dermatologische bijwerkingen van ‘targeted’- en immunotherapie, dat te vinden is in het Nederlands Tijdschrift voor Dermatologie en Venereologie.2
Referenties
- Arnaud-Coffin P, Maillet D, Gan HK, Stelmes JJ, et al. A systematic review of adverse events in randomized trials assessing immune checkpoint inhibitors. Int J Cancer. 2019;145(3):639-48.
- Elshot Y. Dermatologische bijwerkingen van ‘targeted’- en immunotherapie: 2022 update. Nederlands Tijdschrift voor Dermatologie en Venereologie. 2022;9:31-5.