Zout, zuur en het renine-angiotensinesysteem als behandeldoelen bij chronische nierinsufficiëntie

Delen via:

Ondanks gerichte behandelingen op de onderliggende ziekte, op het voorkomen van verdere progressie en op het verlagen van het cardiovasculair risico is de sterfte door chronische nierinsufficiëntie (CNI) hoog. Twee veelvoorkomende complicaties zijn hypertensie en metabole acidose die op zichzelf ook bijdragen aan progressie van nierfunctieachteruitgang en het cardiovasculair risico. Het doel van het proefschrift ‘Salt, acid, and the renin-angiotensin system in chronic kidney disease’ was om meer inzicht te krijgen in de pathofysiologie van deze complicaties en om daarnaast nieuwe behandelstrategieën voor hypertensie te onderzoeken.

In een dierstudie hebben we onderzocht hoe diëtair zout (NaCl) en het renine-angiotensinesysteem (RAS) bijdragen aan hypertensie in CNI. Een van de hypotheses is dat CNI zorgt voor meer natriumreabsorptie in het distale nefron, waar angiotensine II en aldosteron de natriumchloride-cotransporter (NCC) en het epitheliale natriumkanaal (ENaC) reguleren. In het 5/6e nefrectomie-rattenmodel – gekenmerkt door een lage GFR, proteïnurie en zoutgevoelige hypertensie – zagen we onder meer dat het gamma-onderdeel van ENaC was verhoogd in de ‘restantnieren’. Daarnaast bleek dat de mineralocorticoïdreceptor belangrijk is voor het instant houden van de geaccelereerde hypertensie die ontstaat tijdens veel zoutinname, terwijl de hypertensie tijdens een normale zoutinname vooral door angiotensine II en aldosteron wordt bepaald. Onze resultaten benadrukken dat een zoutbeperking noodzakelijk is om de effectiviteit van RAS-blokkers te behouden en identificeren de mineralocorticoïdreceptor als ‘target’ voor hypertensie bij CNI.

We hebben het 5/6e nefrectomiemodel daarnaast gebruikt om het antihypertensieve effect van siRNA gericht tegen angiotensinogeen (AGT) te testen. SiRNAs zijn relatief nieuwe geneesmiddelen met een langdurig klinisch effect na een eenmalige subcutane injectie (i.e. maanden). In de ratten die alleen AGT siRNA kregen toegediend, voorkwam de behandeling de voortdurende progressie van hypertensie. Terwijl losartan, gegeven als enige behandeling of als dubbelbehandeling met AGT siRNA, de bloeddruk sterker verlaagde. AGT siRNA, losartan en dubbele RAS-blokkade verminderden echter alle in soortgelijke mate proteïnurie en hartgewicht (een maat voor cardiale hypertrofie). Inmiddels laten klinische fase I-studies ook positieve resultaten zien, dus wellicht zien we AGT siRNA de komende jaren in de kliniek verschijnen.

Klinische studies

In een gerandomiseerde cross-overstudie met 26 patiënten met CNI graad G3 of G4 hebben we onderzocht of amiloride/hydrochloorthiazide (5/50 mg, 1dd) de bloeddruk even effectief verlaagt als een zoutbeperking (60 mmol/dag). Beide behandelingen resulteerden in een verlaging van de systolische bloeddruk (-14 mmHg versus -5 mmHg) en veroorzaakten daarnaast een gelijke afname van maten voor het extracellulair volume (gewicht, NT-proBNP, en extracellulair water gemeten met een bioimpedantiemeter). Dit is relevant, omdat uit eerder onderzoek blijkt dat een hoger extracellulair volume een onafhankelijke risicofactor is voor mortaliteit in CNI. Een belangrijke uitkomst van onze studie was verder dat amiloride/hydrochloorthiazide effectief blijft bij patiënten met een eGFR <30 ml/min/1,73m2. Een recente klinische trial waarin het antihypertensieve effect van chloortalidon in patiënten met CNI graad G4 werd geëvalueerd laat eveneens zien dat distaal werkende diuretica effectief blijven in deze patiëntengroep.1 De resultaten lijken er dus op te wijzen dat deze ‘oude’ diuretica in de toekomst weer kunnen worden toegevoegd aan het arsenaal antihypertensiva bij CNI-patiënten.

Het proefschrift bevat verder twee experimentele klinische studies die als doel hadden inzicht te verwerven in de schadelijke effecten van metabole acidose. We vonden dat inductie van een metabole acidose bij CNI-patiënten resulteert in een grotere stijging van plasma kalium en plasma aldosteron, en meer excretie van eiwitten in de urine vergeleken met een soortgelijke inductie bij gezonde vrijwilligers. Verhoogde plasmaconcentraties van kalium en aldosteron en een verhoogde eiwitexcretie zijn drie potentiele mechanismes die op langere termijn kunnen bijdragen aan nadelige effecten van metabole acidose in CNI. Bij CNI-patiënten bij wie we gedurende vier weken de metabole acidose hebben gecorrigeerd met natriumbicarbonaat (0,5 mEq/kg/dag) zagen we een trend naar een verlaging van plasma kalium en plasma aldosteron, maar geen effecten op eiwitexcretie in urine. Eerdere studies met CNI-patiënten waarin hogere doseringen natriumbicarbonaat werden gegeven (vanaf 0,8 mEq/kg/dag) lieten beschermende effecten zien op nierfunctieachteruitgang en op mortaliteit. We denken dat er dus sprake is van een dosisafhankelijk protectief effect van alkalitherapie en in toekomstige studies zal de aanbevolen dosis natriumbicarbonaat hoger liggen.

De Promotie

Dominique Bovée promoveerde aan de Erasmus Universiteit Rotterdam op het proefschrift ‘Salt, acid, and the renin-angiotensin system in chronic kidney disease’. De verdediging vond plaats op 22 april 2021. De promotoren waren prof. dr. E.J. Hoorn en prof. dr. A.H.J. Danser. Dominique Bovée is momenteel in opleiding tot internist in het Erasmus MC.

Bron:

Agarwal R, Sinha AD, Cramer Ae, et al., Chlorthalidone for Hypertension in Advanced Chronic Kidney Disease. N Engl J Med. 2021;385:2507-19.

Vitamine K-suppletie remt vaatstijfheid niertransplantatiepatiënten

feb 2023 | Niertransplantatie

Lees meer over Vitamine K-suppletie remt vaatstijfheid niertransplantatiepatiënten

Recordaantal postmortale orgaandonaties in 2022

jan 2023 | Niertransplantatie

Lees meer over Recordaantal postmortale orgaandonaties in 2022

Kwaliteit van donornier beter inschatten met nieuw apparaat

jan 2023 | Niertransplantatie

Lees meer over Kwaliteit van donornier beter inschatten met nieuw apparaat

Raciale verschillen in risico op nierfalen en sterfte afhankelijk van keuze eGFR-formule zonder ras

jan 2023 | Chronische nierschade

Lees meer over Raciale verschillen in risico op nierfalen en sterfte afhankelijk van keuze eGFR-formule zonder ras

Promotie: Endotheliale glycocalyxveranderingen bij hemodialysepatiënten

jan 2023 | Chronische nierschade, Dialyse

Lees meer over Promotie: Endotheliale glycocalyxveranderingen bij hemodialysepatiënten

Xenotransplantatie: twee varkensnieren succesvol getransplanteerd bij mensen

jan 2023 | Chronische nierschade, Niertransplantatie

Lees meer over Xenotransplantatie: twee varkensnieren succesvol getransplanteerd bij mensen

CMV-infecties bij post-transplantatiepatiënten; een behandellandschap in ontwikkeling

14 mrt 2023 om 20:00 | Stamceltransplantatie, Virale infecties

Lees meer over CMV-infecties bij post-transplantatiepatiënten; een behandellandschap in ontwikkeling

Recidiverende nierstenen: diagnostiek en behandeling vereist een multidisciplinaire aanpak!

16 jan 2023 om 20:30

Lees meer over Recidiverende nierstenen: diagnostiek en behandeling vereist een multidisciplinaire aanpak!

Expertdebat SLE en lupus nefritis - Deel 2

21 dec 2022 | Immuuntherapie, SLE

Lees meer over Expertdebat SLE en lupus nefritis - Deel 2

ASN Highlights 2022

1 dec 2022 om 20:30 | Chronische nierschade, Niertransplantatie, SLE

Lees meer over ASN Highlights 2022

Alledaagse nefrologie; casuïstiek met een staartje

9 nov 2022 om 20:00 | Diabetes, Niertransplantatie

Lees meer over Alledaagse nefrologie; casuïstiek met een staartje

Webcast Immuuntherapie: herkennen van bijwerkingen en acties voor de niet-oncoloog

12 okt 2022 | Immuuntherapie

Lees meer over Webcast Immuuntherapie: herkennen van bijwerkingen en acties voor de niet-oncoloog

Vaccinatiezorg voor medische risicogroepen

11 aug 2022 | HIV

Lees meer over Vaccinatiezorg voor medische risicogroepen

ERA Highlights 2022

29 jun 2022 om 20:00 | Acuut nierfalen, Chronische nierschade

Lees meer over ERA Highlights 2022

ASN Highlights 2021

15 feb 2022 | Chronische nierschade

Lees meer over ASN Highlights 2021
Er zijn geen e-learnings gevonden.

Bones Meeting

dinsdag 7 feb 2023 van 17:00 tot 20:30 | Orthopedie

Lees meer over Bones Meeting

GFR: niet schatten, maar meten

Lees meer
Lees meer over GFR: niet schatten, maar meten

Resultaten Nederlands onderzoek goed nieuws voor koffieliefhebbers

Lees meer
Lees meer over Resultaten Nederlands onderzoek goed nieuws voor koffieliefhebbers

Minder opstartproblemen na niertransplantatie met gebalanceerde kristalloïde infuusvloeistof

Lees meer
Lees meer over Minder opstartproblemen na niertransplantatie met gebalanceerde kristalloïde infuusvloeistof

SGLT2-remmers reduceren CV-risico bij CKD-patiënten

Lees meer
Lees meer over SGLT2-remmers reduceren CV-risico bij CKD-patiënten

Hebben niertransplantatiepatienten genoeg aan COVID-19 vaccinaties?

Lees meer
Lees meer over Hebben niertransplantatiepatienten genoeg aan COVID-19 vaccinaties?

Effectiviteit en veiligheid van roxadustat bij peritoneale dialyse

Lees meer
Lees meer over Effectiviteit en veiligheid van roxadustat bij peritoneale dialyse

Cemdisiran lijkt veelbelovend bij behandeling van IgA-nefropathie

Lees meer
Lees meer over Cemdisiran lijkt veelbelovend bij behandeling van IgA-nefropathie

Nederlands onderzoek in de spotlights tijdens ASN Kidney Week

Lees meer
Lees meer over Nederlands onderzoek in de spotlights tijdens ASN Kidney Week

Nieuwe inzichten over temperatuur dialysaat voor hemodialyse

Lees meer
Lees meer over Nieuwe inzichten over temperatuur dialysaat voor hemodialyse

Maximale RAAS-blokkade bij CKD-patiënten met (risico op) hyperkaliëmie

nov 2020

Lees meer over Maximale RAAS-blokkade bij CKD-patiënten met (risico op) hyperkaliëmie

MedNet Nefrologie 2022-03

dec 2022

Lees meer over MedNet Nefrologie 2022-03

MedNet Nefrologie 2022-02

jul 2022

Lees meer over MedNet Nefrologie 2022-02

MedNet Nefrologie 2022-01

apr 2022

Lees meer over MedNet Nefrologie 2022-01