Op aanraden van hun behandelend arts staken veel patiënten met een reumatische aandoening hun immunomodulerende medicatie (IMM) tijdelijk wanneer ze een infectie krijgen. Dat is niet nodig, zo suggereren de resultaten van een gerandomiseerde studie van eigen bodem. Merel Opdam licht de volgens haar ‘geruststellende’ resultaten toe.
Het is bekend dat IMM geassocieerd zijn met een licht verhoogd infectierisico. Hetzelfde geldt voor RA en andere inflammatoire reumatische aandoeningen zelf, wat een infectie moeilijk herleidbaar maakt tot reumamedicatie. Bijsluiters en richtlijnen adviseren vaak om de medicatie tijdelijk te onderbreken tijdens een infectie. Stoppen versus doorgaan met IMM bij infectie is echter nooit rechtstreeks vergeleken, in een gerandomiseerde noch observationele studie. De Sint-Maartenskliniek in Nijmegen is in 2020 begonnen een dergelijk vergelijkend onderzoek op te zetten (NL8922). Met prof. dr. Alfons den Broeder en Lise Verhoef vormt Merel Opdam het projectteam.
Moeizame inclusie
Het beoogde aantal deelnemers was 2200. “De coronapandemie maakte het onderzoek eigenlijk nog urgenter, maar toch is de werving een grote uitdaging geweest”, vertelt Opdam. “Deels om logistieke redenen, deels omdat er bij zorgverleners twijfels waren of ze dit wel aandurfden.” Uiteindelijk is iets meer dan de helft van het beoogde aantal deelnemers geworven, 1142 in getal. “Dat zijn er minder dan we gehoopt hadden, maar daar staat tegenover dat we de deelnemers hebben gevraagd langer mee te doen dan de oorspronkelijk geplande 12 maanden. De follow-up varieerde tussen de 1 en 2 jaar, met een mediaan van ongeveer 1,5. Zodoende hebben we bijna 1700 patiëntjaren data verzameld.” Er zijn geen IMM-gebruikers met andere dan reumatische aandoeningen geïncludeerd. Opdam: “Een aantal deelnemers had weliswaar óók psoriasis of een inflammatoire darmziekte, maar ze zijn allemaal primair vanuit reumatologie geïncludeerd. Helaas kregen we dermatologen en MDL-artsen niet aan boord.” Het onderzoek is afgerond, maar de publicatie is nog under review. Wel is het vorig jaar al in abstractvorm gepresenteerd tijdens het jaarlijkse congres van de EULAR en daarna dat van de ACR.1,2
Geruststellende bevinding
De 1142 deelnemers lootten 1:1 het continueren van hun IMM tijdens een klinisch relevante infectie (de interventiegroep; n = 573), of het tijdelijk onderbreken (de controlegroep; n = 569). Een klinisch relevante infectie werd gedefinieerd als graad ≥ 2 volgens versie 5.0 van de Common Toxicity Criteria for Adverse Events (CTCAE v5.0). Dit komt neer op een infectie waardoor iemand ziek op bed ligt, of waarvoor hij antibiotica krijgt. De primaire uitkomstmaat was het percentage patiënten met een ernstige (graad ≥ 3) infectie. De intention to treat (ITT)-populatie bestond uit alle patiënten die ten minste 1 klinisch relevante infectie hadden doorgemaakt. Dit waren er 475, van wie er 242 in de interventiegroep en 233 in de controlegroep zaten. In deze 2 groepen maakten respectievelijk 9 (3,72%) en 12 (5,15%) patiënten een ernstige infectie door. Het verschil in risico, gecorrigeerd voor de stratificatie in de inclusie, was 1,72% (95% BI -1,96 tot 5,41). Opdam: “Het was een exploratieve studie waarin we geen formele hypothese hebben getoetst. Toch durf ik gezien het betrouwbaarheidsinterval wel te zeggen dat het verschil klein en waarschijnlijk ook niet klinisch relevant was. Als je al wilt spreken van een verschil, dan is dat misschien zelfs eerder ten gunste van doorgaan dan staken van IMM.” Aan 1 studie wil Opdam niet té veel conclusies verbinden, maar doorgaan met IMM bij een infectie lijkt een reële optie. “Dat vind ik een geruststellende bevinding.”
Stratificatie
Opdam vertelt hoe het herstarten van de medicatie in zijn werk ging: “Het onderbreken van de behandeling in geval van een infectie duurde doorgaans 1 à 2 weken, bijna altijd zolang als de infectie duurde. De inschatting of een infectie voorbij was of nog niet, maakte ik samen met de patiënt op basis van telefonisch contact. Als iemand bijvoorbeeld een antibioticakuur had afgerond en was hersteld, dan mocht hij herstarten. Met iemand die eens per week methotrexaat injecteert, had ik dan vlak voor het herstarten ook altijd even contact.”
Opdam en collega’s hebben ook gekeken of bepaalde kenmerken/omstandigheden de uitkomsten beïnvloedden. Voorbeelden zijn leeftijd en geslacht, reumatische aandoening (RA, arthritis psoriatica of axiale spondyloartrose), type infectie (met name COVID-19 of niet), en type medicatie, met als specifieke subgroepen biologicals, conventionele DMARD’s (csDMARD’s), of een combinatie van deze 2. Opdam: “In deze subgroepen vonden we soortgelijke risicoverschillen als in de totale onderzochte groep. De gecorrigeerde risicoverschillen in de subgroepen varieerden van -1,55 tot 3,79, met betrouwbaarheidsintervallen rond 0. Dit is een extra geruststelling.”
Compliance
Verder is gekeken of compliance de resultaten beïnvloedde, dus de mate waarin deelnemers zich hebben gehouden aan het stoppen of doorgaan. “Dat was niet altijd goed mogelijk, bijvoorbeeld als iemand net methotrexaat had geïnjecteerd en vlak daarna een infectie kreeg.” Opdam voegt toe dat het voornaamste probleem met compliance was: vergeten te stoppen. “De instructies waren duidelijk, maar het kan toch gebeuren dat je vergeet dat je contact moet opnemen, of dat je je RA-medicatie niet mag nemen omdat je een blaasontsteking hebt waar je antibiotica voor krijgt. Als we corrigeerden voor non-compliance, zagen we een groter verschil, van 4,5%, ten gunste van doorgaan (95%-BI -7,32 tot 16,34). Met als kanttekening dat het om een kleine groep gaat en de betrouwbaarheidsintervallen dus groter zijn.” Er zijn ook geen aanwijzingen gevonden dat het tijdelijk staken van de IMM een ongunstige uitwerking had op de ziekteactiviteit, noch op de infectieduur. “Kortom, de ‘veiligheid’ van de interventie leek ook goed te zijn.”
De resultaten hebben Opdam niet verrast. Dat heeft ook te maken met de halfwaardetijd van IMM. “Weliswaar zijn er middelen met een korte halfwaardetijd, zoals de JAK-remmers. Maar veel andere middelen, met name de biologicals, hebben een dermate lange halfwaardetijd dat de infectie vaak al over is voordat het middel uit je bloed is verdwenen. Dan is het niet zo logisch om aan te nemen dat tijdelijk staken een positief effect heeft op een infectie. Verder heeft lichte demping van de afweer vaak gunstige effecten bij een infectie, omdat de symptomen en klachten voortkomen uit de host response, niet uit de infectie zelf.”
Veel patiënten staken hun IMM bij voorkeur niet
Het was geen hypothese van Opdam en haar groep, maar ze hielden er wel rekening mee: dat IMM continueren bij een infectie een goede optie zou zijn, misschien wel een iets betere dan IMM staken. Daarom hebben ze geïnventariseerd hoe artsen en patiënten stonden tegenover continueren en staken.3 Aan 13 zorgverleners (die IMM voorschrijven) en 19 patiënten werden semi-gestructureerde interviews afgenomen.
Zij gaven een breed scala aan redenen voor beide behandelstrategieën, die samenhingen met onder meer kenmerken van de reumatische aandoeningen, de relatie tussen patiënt en zorgverlener, en kenmerken van de infectie. Niet verrassend: zowel zorgverleners als patiënten gaven aan dat hun keuze vooral een afweging van voordelen tegen risico’s is.
“Uit zo’n kleinschalig kwalitatief onderzoek kun je geen harde conclusies trekken of opmaken wat de gemiddelde opvattingen zijn”, weet Opdam. “Wat me evengoed opviel, was dat nogal wat patiënten aangaven liever niet tijdelijk hun medicatie te willen stoppen. Ze zijn gewend het te nemen en het is effectief. Zorgverleners waren gemiddeld genomen iets terughoudender. Sommigen zeiden: toch maar liever de IMM staken bij een infectie – better safe than sorry. Een ander argument van zorgleners voor doorgaan was therapietrouw. Als een arts aangeeft dat je best even kunt stoppen met je medicatie, kan de patiënt de indruk krijgen dat wel vaker te kunnen doen, was de gedachte. Maar patiënten blijken zich er juist ongemakkelijk bij te kunnen voelen. Dit was voor een aantal patiënten aanleiding af te zien van studiedeelname: ze wilden het risico niet lopen hun medicatie tijdelijk te moeten stoppen.”
Referenties
- Opdam M, den Broeder N, van Crevel R, et al. Continuation versus temporary interruption of immunomodulatory agents during infections: Preliminary results of a randomized controlled trial in 1142 patients with inflammatory arthritis. Ann Rheum Dis. 2024;83(S1):1156-7.
- Opdam M, den Broeder N, van Crevel R, et al. Continuation versus temporary interruption of immunomodulatory agents in case of an infection in IRD patients: Results of a randomized controlled trial [abstract]. Arthritis Rheumatol. 2024;76(suppl 9).
- Opdam MAA, Vriezekolk JE, Broen J, et al. Exploring the perspective of patients with immune-mediated inflammatory diseases and care providers on the use of immunomodulatory drugs in infections: an interview study. Rheumatol Adv Pract. 2023;7(1):rkad003.