Metformine is het oudste en wereldwijd meest voorgeschreven orale bloedsuikerverlagende middel, en wordt beschouwd als eerstelijns-therapie voor patiënten met type 2 diabetes. Echter, het werkingsmechanisme wordt nog steeds bediscussieerd. Ook is er nog veel onduidelijkheid over de voor- en nadelen op cardiovasculaire uitkomsten. Daarnaast heeft de FDA recent het label van metformine aangepast waardoor aanzienlijk meer patiënten met chronisch nierfalen het middel kunnen gebruiken.
Historisch gezien is de glucoseverlagende werking van metformine met name toegeschreven aan directe effecten op de lever. Echter, de concentraties van metformine in de darm zijn circa 300 maal hoger dan in het plasma. Dit maakt de darm een belangrijk reservoir voor metformine en potentieel verantwoordelijk voor veel van de glucoseverlagende effecten. Recente studies laten zien dat metformine de actieve reabsorptie van galzouten in de darm remt. Deze galzouten leiden, via activatie van TGR5 receptoren, tot secretie van het glucoseverlagende incretinehormoon GLP-1. Metformine activeert ook een nervus vagus gemedieerde darm-hersenen-as via welke de glucose-productie in de lever kan worden geremd. Daarnaast heeft metformine ook effecten op het microbioom, al zijn de gevonden resultaten hierop nog erg inconsistent.
Cardiovasculaire uitkomsten en kanker
De effecten van metformine op cardiovasculaire uitkomsten zijn reeds lange tijd bekend uit de UKPDS studie in recent gediagnosticeerde type 2 diabetespatiënten. Dit onderzoek toonde aan dat na bijna 11 jaar metformine in vergelijking met conventionele therapie het risico op hartinfarcten reduceerde met 39% en op mortaliteit met 36%. Ook het risico op microvasculaire ziekten daalde met 29%, al was dit niet statistisch significant (p=0.19). Echter, uit een substudie van de UKPDS bleek dat het toevoegen van metformine aan een sulfonylureum (SU)-derivaat leidde tot een verminderde daling van mortaliteit, vergeleken met het continueren van enkel een SU-derivaat.
Kanker
Metformine lijkt een positief effect te hebben op kanker. Britse epidemiologen ontdekten dat het percentage sterfgevallen door kanker lager was bij patiënten behandeld met metformine, en over het geheel kwam kanker minder voor dan bij patiënten die behandeld werden met andere middelen. Andere populatiestudies lieten vergelijkbare resultaten zien. Toch is er nog veel onduidelijkheid over de preventieve en therapeutische effecten van metformine op kanker en kunnen hierover geen harde uitspraken worden gedaan. De meer dan 100 op dit moment gaande klinische studies naar deze relatie zullen meer duidelijkheid opleven binnen dit onderzoeksgebied. Eveneens is er veel interesse in de effecten van andere biguanide formulaties, combinatietherapie met standaard oncologische geneesmiddelen (waaronder tyrosine-kinase inhibitoren) en oncologische makers van gevoeligheid voor metformine.
GLINT studie
Concluderend kan gesteld worden dat tot op de dag van vandaag de echte voor- en nadelen van metformine nog onduidelijk zijn. Gehoopt wordt dat de GLINT studie, het eerste grote (12.000 patiënten) gerandomiseerde onderzoek naar de effecten van metformine op cardiovasculaire uitkomsten en kanker sinds de UKPDS, hier meer duidelijkheid over zal geven.
Nieuw label
Vanwege het vergrote risico op het ontwikkelen van lactaatacidose gold metformine volgens de FDA als gecontra-indiceerd bij patiënten met een serum creatininespiegel ≥1,5 mg/dL voor mannen en ≥1,4 mg/dL voor vrouwen. Al langer werden zorgen geuit dat deze regels mogelijk te streng zouden zijn en veel patiënten met type 2 diabetes ten onrechte metformine zou worden onthouden. Nu is dit label sinds twee maanden herzien.
De voorzorgsmaatregelen die nu gelden zijn:
(1) eGFR zou bepaald moeten worden voordat metformine wordt gestart;
(2) het starten van metformine wordt niet aangeraden bij patiënten met een eGFR van 30-45 ml/min/1.73m2;
(3) bij patiënten die reeds metformine gebruiken maar een daling van eGFR vertonen tot <45 ml/min/1.73m2 moeten de voor- en nadelen van het continueren van de therapie worden bepaald;
(4) bij patiënten met een eGFR <30 ml/min/1.73m2 is metformine altijd gecontra-indiceerd.
Door deze veranderingen in advies kunnen er in de Verenigde Staten nu aanzienlijk meer patiënten behandeld worden met metformine: 86.900 met een eGFR ≥45 ml/min/1.73m2 (CKD-EPI) en 784.700 met een eGFR 30-44 ml/min/1.73m2.