De metabole route van co-enzym Q10 speelt een belangrijke rol bij het ontstaan van resistentie bij multipel myeloom (MM). Het is bekend dat statines die route remmen. Dat biedt wellicht aangrijpingspunten voor het doorbreken van de resistentie in MM-cellen. Dat is het resultaat van Nederlands metabolomics-onderzoek dat recent is gepubliceerd in Molecular Omics.
Onderzoekers in het vakgebied metabolomics gebruiken massaspectrometrie om kleine moleculen te meten die betrokken zijn bij stofwisselingsprocessen. Dat levert informatie op over allerlei celprocessen, onder andere de stofwissseling in kankercellen. “Het is al langer bekend dat kankercellen een andere stofwisseling hebben dan gezonde cellen. Zij groeien sneller, wat andere eisen stelt aan de stofwisseling”, vertelt onderzoekster prof. Celia Berkers van de afd. Celbiologie, Metabolisme & Kanker van de Universiteit Utrecht. “Veranderde stofwisseling wordt gezien als een basale eigenschap van kankercellen, en kan ook leiden tot de ontwikkeling van resistentie van cellen tegen medicijnen. Met ons onderzoek hopen we aangrijpingspunten te vinden om die resistentie te doorbreken.”
Mitochondriën
De studie is gedaan met multipelmyeloomcellen. Multipel myeloom (MM) wordt behandeld met proteasoomremmers maar deze vorm van kanker ontwikkelt snel resistentie tegen allerlei medicatie. Daardoor komt de tumor altijd terug. “Om die reden hebben we stofwisselingsprocessen in kaart gebracht in MM-cellen”, vertelt Berkers. “We hebben kleine metabolieten en metabole enzymen in kaart gebracht, en hebben ook geprobeerd om genen te identificeren die betrokken zijn bij resistentie. Door alle data te combineren vonden we dat het metabolisme in de mitochondriën van de resistente MM-cellen sterk verhoogd is.”
Met dit inzicht hebben de onderzoekers gezocht naar een manier om in te grijpen in het metabolisme in MM-cellen, om zo wellicht de resistentie te kunnen opheffen. Het bleek dat de electron transport chain in de mitochondriën betrokken was: “Als we die stilleggen, zijn resistente kankercellen daar gevoelig voor. Co-enzym Q10 is een belangrijk onderdeel van de electron transport chain. We hebben laten zien dat juist co-enzym Q10 belangrijk is voor het ontstaan van resistentie”, aldus Berkers. “En we concluderen dat de syntheseroute van co-enzym Q10 een nieuwe achilleshiel is van deze resistente kankercellen.”
Statines
Interessant aspect is dat al remmers van de co-enzym Q10 synthese bekend zijn, namelijk statines. Die worden al door heel veel mensen gebruikt om de productie van cholesterol te remmen, wat deels gebeurt via dezelfde metabole route. Daarom zijn in cellijnen en bij muizen al de eerste experimenten gedaan met gelijktijdige toediening van een proteasoomremmer en simvastatine. “We zagen synergie in de werking van deze middelen”, laat Berkers weten. “Het is dus erg interessant om te onderzoeken of dit bij patiënten ook zo is. Dan zouden statines de resistentievorming kunnen remmen en wellicht de overlevingskans van MM-patiënten kunnen verhogen. Er zijn al studies die die richting op wijzen. Een interessante onderzoeksvraag voor een klinische studie is of patiënten die statines gebruiken beter reageren op therapie met proteasoomremmers. Het is boeiend om dit samen met artsen verder te gaan onderzoeken.”
Referentie
Zaal EA, De Grooth HJ, Oudaert I, et al. Targeting coenzyme Q10 synthesis overcomes bortezomib resistance in multiple myeloma. Molecular Omics. 2022;18:19-30.