Sekseverschil bij auto-immuunziekten factor van betekenis

Delen via:

Mannen en vrouwen kunnen behoorlijk verschillen in prevalentie, klinische presentaties en therapeutische uitkomsten van reumatische aandoeningen en andere auto-immuunziekten. Internist-vasculair geneeskundige prof. dr. Saskia Middeldorp ziet opmerkelijke verschillen waar het gaat om longembolieën en trombosebenen en waarschuwt voor antistollingsmiddelen bij het antifosfolipidensyndroom. Reumatoloog dr. Mark Wenink en arts-onderzoeker drs. Michelle Mulder gaan in op sekseverschillen bij arthritis psoriatica. “Alleen bij vrouwen met deze aandoening is overgewicht geassocieerd met het niet bereiken van een lage ziekteactiviteit.”

Er is toenemend bewijs dat klinische profielen van mannelijke en vrouwelijke reumapatiënten aanzienlijk kunnen verschillen. Zo is de prevalentie van reumatoïde artritis (RA) hoger bij vrouwen en van ankyloserende spondylitis (AS) hoger bij mannen. Vrouwen hebben gemiddeld een kleinere lever, kleinere nieren, een lagere gastrische zuurgraad en een tragere darmfunctie. Ze hebben relatief meer pijnreceptoren in de huid en er zijn verschillen in type pijnreceptoren. Daarnaast verlagen oestrogenen de pijngrens, terwijl testosteron deze verhoogt. Ook stimuleren oestrogenen de antilichamenproductie in de strijd tegen infecties, met als neveneffect dat deze antilichamen soms tegen lichaamseigen componenten zijn gericht. Dit alles pleit voor een persoonsgebonden benadering van de beoordeling en behandeling van ziekten.

Sekse vaak geen item

“Tegenwoordig wordt al in veel klinische studies rekening gehouden met het geslacht, maar zeker niet altijd,” weet Saskia Middeldorp. “Niet zelden moet je er in publicaties intensief naar zoeken. Soms staat die informatie in de supplementen, of is ze gewoon niet beschikbaar. Zo bleken bij recente studies naar COVID-19-interventies man-vrouwverschillen slechts in een kleine minderheid meegenomen.1 Werken bijvoorbeeld bepaalde immuunmodulaties beter bij mannen dan vrouwen? Uit de meta-analyse bleek dat dit vrijwel nooit werd gerapporteerd.” Middeldorp is hoogleraar en afdelingshoofd Interne Geneeskunde in het Radboudumc en was al sinds 2010 hoogleraar Trombose en Hemostase in het AmsterdamUMC. In haar klinisch onderzoek richt zij zich specifiek op vrouwen, onder andere met het antifosfolipidensyndroom (APS), een auto-immuunaandoening gekarakteriseerd door trombose en zwangerschapsmorbiditeit. “Twee kleine studies tonen aan dat men de nieuwe directe orale anticoagulantia beter niet kan gebruiken bij een hoog risico op APS.2 Twee derde van deze patiënten is vrouw en antistollingsmiddelen kunnen serieuze problemen geven bij zwangerschappen. Maar in de effectrapportages van deze studies blijkt sekseverschil geen item. Dit speelt trouwens bij veel verschillende aandoeningen. Zelf heb ik bijvoorbeeld veel onderzoek gedaan naar sekseverschillen bij risico’s op trombose.”3,4

Binnen het cardiovasculaire vakgebied zijn vrouwen duidelijk onderbelicht. “Veel reumatologische patiënten krijgen vanwege de inflammatie last van trombose en longembolieën, maar vrouwen hebben vaker longembolieën dan trombosebenen, en bij mannen is dat juist andersom. De oorzaak van die verschillen is nauwelijks onderzocht.”

Bloedstolling en zwangerschap

Het testen van nieuwe medicijnen begint vaak op cellen waarvan de geslachtelijke oorsprong onbekend is. Vervolgens worden ze getest in mannelijke proefdieren – de afwezigheid van een hormonale cyclus maakt zo’n diermodel nu eenmaal stabieler – en in gezonde, meestal mannelijke proefpersonen – jonge vrouwen kunnen immers zwanger zijn of worden, met kans op schadelijke neveneffecten op de vrucht. De ‘ideale’ dosering is dus gericht op mannen van ongeveer 80 kg, zonder correctie voor geslacht of lichaamsgewicht. Middeldorp: “Met het naderen van een bevalling neemt de bloedstolbaarheid toe. Dan wordt een dosis voorgeschreven die bij chirurgische patiënten is getest, ongeacht het geslacht. In de gerandomiseerde Highlow-studie, die na een 8-jarige inclusie van ruim 1100 patiënten uit 8 landen eind vorig jaar is afgesloten, onderzoeken we het effect van een hoge versus lage dosering van een dagelijkse subcutane injectie met laagmoleculairgewichtheparine, ter preventie van recidief veneuze trombo-embolie (VTE) tijdens de zwangerschap. Zwangeren met systemische lupus erythematosis (SLE), dermatomyositis, RA, type 1 diabetes, ulceratieve colitis en de ziekte van Crohn hebben een aanzienlijk verhoogde kan op VTE.5 Ook antifosfolipiden-antistoffen dragen bij aan een verhoogde kans op trombose, miskramen en zwangerschapscomplicaties zoals pre-eclampsie, maar in hoeverre laagmoleculairgewichtheparine beschermt tegen trombose en de uitkomsten van deze zwangerschappen verbeteren weten we niet goed. Er blijkt extreem weinig bewijs voor.”6

Arthritis psoriatica

Man-vrouwverschillen zijn inmiddels uitgebreid onderzocht bij spondyloartritis, in het bijzonder AS, en mogelijk spelen ze ook een rol spelen bij arthritis psoriatica (PsA), een artritis die tot 30% van de psoriasispatiënten treft. Mannen en vrouwen krijgen het in gelijke mate, maar mannen vertonen vaker spondylitis en vrouwen hebben vaker problemen met hun perifere gewrichten. Ook neigen vrouwen ertoe eerder te stoppen met anti-TNFα-behandeling vanwege het uitblijven van respons en het optreden van meer bijwerkingen.

Bovendien ervaren ze een ernstiger ziektebeloop, met meer pijn en moeheid, een lagere kwaliteit van leven en meer functionele beperkingen.7 Uit zowel een Zweedse registratie8 als een internationale retrospectieve studie9 is gebleken dat vrouwen minder vaak een lage ziekteactiviteit (low disease activity, LDA) bereiken dan mannen. De oorzaak van al die verschillen kan te maken hebben met de effecten van sekshormonen, verschillen in genexpressies (zoals de Toll-like receptorgenen op het X-chromosoom), beroepsomstandigheden of pijnperceptie.

In de groep van reumatoloog Mark Wenink in de Nijmeegse St. Maartenskliniek doet arts-onderzoeker Michelle Mulder een promotieonderzoek naar PsA. “We willen de vroege opsporing verbeteren, alsook de ziekteactiviteit beter meten. Daarnaast kijken we in een gerandomiseerde studie of de huidige eerstekeusbehandeling met methotrexaat zou kunnen worden vervangen door de combinatie van methotrexaat en leflunomide.”10 Wenink: “We hebben PsA-patiënten altijd gecontroleerd op de Disease Activity Score voor 28 gewrichten (DAS28). Deze DAS28 is oorspronkelijk ontwikkeld voor RA – het aantal gewrichten is relatief beperkt en er wordt niet gescoord op bijvoorbeeld dactylitis en enthesitis. De recent ontwikkelde Psoriatic Arthritis Disease Activity Score (PASDAS) doet dat wél en incorporeert maar liefst 66 gewrichten. Ze lijkt dus een betere ziektemaat voor PsA. Michelle heeft in een cross-sectionele studie van een cohort van 855 PsA-patiënten PASDAS-metingen vergeleken met eerder bij deze patiënten uitgevoerde DAS28. Implementatie van PASDAS liet zien dat een kwart van de patiënten die met DAS28 een lage tot zeer lage ziekteactiviteit liet zien, nu wel degelijk relevante ziekteactiviteit vertoonde.11 Verder bleek dat vrouwen het slechter deden dan mannen, ook al werd de populatie goed gemonitord en was het medicatiegebruik voor beide seksen identiek – ze gebruikten zeker niet minder biologicals of DMARDS.” Mulder: “We waren aanvankelijk niet echt op zoek naar man-vrouwverschillen, maar dat kwam in de analyse van onze data naar voren.”

Van DAS28 naar PASDAS?

Naast de PASDAS waren ook de mate van huid- en nagelproblemen, de 12-item short form survey voor mentale componenten (SF-12 MCS), en de mate van ontstekingsrugpijn (inflammatory backbone pain, IBP) gescoord en ook demografische data werden meegenomen. LDA was gedefinieerd als een PASDAS ≤ 3,2. Vrouwen bleken inderdaad slechter te scoren waar het ging om gezwollen en gevoelige gewrichten, de C-reactief proteïnewaarde, peesontsteking en functie (p < 0,001). De gemiddelde PASDAS was bij vrouwen 3,5, bij mannen 2,7 (p < 0,001). Ook bereikten vrouwen dus minder vaak LDA (OR: 2,03, p < 0,001). Overigens was het uitblijven van LDA ook geassocieerd met nagelproblematiek en IBP, de mate van DMARD-gebruik en met een hogere body mass index (BMI). Opvallend genoeg was een hogere BMI bij vrouwen geassocieerd met het niet bereiken van LDA, bij mannen was dit niet het geval.12 Vergelijkbare resultaten zijn gevonden in een onlangs gepubliceerde Turkse studie, waarin 678 vrouwelijke en 360 mannelijke PsA-patiënten zijn geëvalueerd.13

Wenink: “Misschien is DAS28 juist bij vrouwen een onvoldoende goede maat om de werkelijke ziekteactiviteit te kunnen beoordelen en is hier extra winst te behalen door het invoeren van de PASDAS. De meeste data in onze populatie zijn verzameld tijdens de overgang van DAS28 naar PASDAS, en op dat moment zie je die verschillen. Mogelijk komen vrouwen als we ze langer blijven controleren met PASDAS uit op een vergelijkbare ziekteactiviteit als mannen, omdat we ze dan wat doelgerichter gaan behandelen.”

Respons op TNFα-remmers

“We hebben ons in onze studie alleen gericht op de vraag of er überhaupt genderverschillen zijn, niet naar wat daarvan de oorzaak zou kunnen zijn,” zegt Mulder. “Mannen en vrouwen verschillen onder andere qua hormonen, immuunsysteem en pijnbeleving. Vrouwen hebben in het algemeen een hoger vetpercentage, wat kan leiden tot een hogere pro-inflammatory state. Maar het kan ook zijn dat vrouwen zich anders presenteren, waardoor artsen minder snel neigen naar medicatieverandering. Of dat artsen anders reageren op vrouwen dan op mannen. Dergelijke biologische en psychologische verklaringen zijn natuurlijk puur hypothetisch; vooralsnog zijn er geen eenduidige antwoorden.”

Mulder verwijst ook naar onderzoek van de groep van de reumatoloog prof. dr. Irene van der Horst-Bruinsma in het AmsterdamUMC – zij is gespecialiseerd in genderaspecten bij musculoskeletale ontstekingsziekten en is sinds 1 december afdelingshoofd Reumatische Ziekten van het Radboudumc. Ze onderzocht de relatie tussen met whole body scanning vastgestelde lichaamssamenstelling en respons op TNFα-remmers bij AS: een hoger vetpercentage bleek geassocieerd met een slechtere respons en zou dus het lagere responspercentage bij vrouwen kunnen verklaren.14 Ook bleken mannen beter op een behandeling met anti-TNFα te reageren dan vrouwen – de responspercentages waren respectievelijk 64,7 en 35,7% – en werd alleen bij hen een toename in spiermassa gezien.15 Mulder: “In de Maartenskliniek beginnen we altijd met een anti-TNFα, dat wordt immers aanbevolen door de richtlijn. Maar misschien reageren deze vrouwen wel beter op bijvoorbeeld een IL-17-remmer. Volgens mij zijn dat soort studies nog niet gedaan.”

Referenties

1. Schiffer VMMM, Janssen EBNJ, Bussel BCT van, et al. The “sex gap” in COVID-19 trials: a scoping review. EClinicalMedicine 2020; 29-30: 100652
2. Rodziewicz M, D’Cruz DP. An update of the management of antiphospholipid syndrome. Ther Adv Muskuloskelet Dis 2020;12:1759720X20910855
3. http://highlowstudy.org
4. Jong PG de, Quenby S, Bloemenkamp KWM, et al. ALIFE2 study: low-molecular-weight heparin for women with recurrent miscarriage and inherited thrombophilia – study protocol for a randomized controlled trial. Trials 2015;16:208
5. Bleau N, Patenaude V, Abenhaim AH. Risk of venous thromboembolic events in pregnant patients with autoimmune diseases: a population-based study. Clin Appl Thromb Hemost 2016;22:285-91
6. Hamulyák EN, Scheres LJJ, Goddijn M, Middeldorp S. Antithrombotic therapy to prevent recurrent pregnancy loss in antiphospholipid syndrome – what is the evidence? J Thrombo Haemost 2021;19:1174-85
7. Eder L, Chandran V, Gladman DD. Gender-related differences in patients with psoriatic arthritis. Int J Clin Rheumatol 2012;7;641-9
8. Thweander E, Husmark T, Alenius GM, et al. Early psoriatic arthritis: short symptom duration, male gender and preserved physical functioning at presentation predict favourable outcome at 5-year follow-up. Results from the Swedish Early Psoriatic Register (SwePsA). Ann Rhem Dis, 2014;73:407-13
9. Orbal AM, Perin J, Gorlier C, et al. Determinants of patient-reported psoriatic arthritis impact of disease: an analysis of the association with gender in 458 patients from 14 countries. Arthritis Care Res (Hoboken) 2019
10. Mulder LML, Vriezekolk JE, Broeder N den, et al. Comparing methotrexate monotherapy with methotrexate plus leflunomide combination therapy in psoriatic arthritis: protocol of a randomized, placebo-controlled, double-blind clinical trial (COMPLETE-PsA). Trials 2020;21:no 155
11. Mulder MLM, Hal TW van, Hoogen FHJ van den, et al. Measuring disease activity in psoriatic arthritis: PASDAS implementation in a tightly monitored cohort reveals residual disease burden. Rheumatol 2021;60:3165-75
12. Mulder M, Vriezekolk JE, Wenink MH. Being overweight is associated with not reaching low disease activity in women but not in men with Psoriatic Arthritis. Ann Rheum Dis 2021;80(suppl 1):288
13. Duruöz MT, Gezer HH, Nas K, et al. Gender-related differences in disease activity and clinical features in patients with peripheral psoriatic arthritis: a multicentre study. Joint Bone Spine 2021;88:105177
14. Ibanez Vodnizza SE, Nurmohamed MT, Visman IM, et al. Fat mass lowers the response to tumor necrosis factor-α blockers in patients with ankylosing spondylitis. J Rheumatol 2017;44:1355-61
15. Ibanez Vodnizza S, Visman IM, Denderen C van, et al. Muscle wasting in male TNFα blocker naïve ankylosing spondylitis patients – a comparison of gender differences in body composition. Rheumatol 2017;56:1566-72

Anti-IL-17 vergroot kans op Candida-infectie

nov 2021 | Arthritis psoriatica, Psoriasis, Schimmelinfecties

Lees meer over Anti-IL-17 vergroot kans op Candida-infectie

‘Voer het open en oordeelsvrij gesprek over therapietrouw’

nov 2021

Lees meer over ‘Voer het open en oordeelsvrij gesprek over therapietrouw’

SLE is een risicofactor voor overlijden bij oudere vrouwen met vroege borstkanker

nov 2021 | Borst, SLE

Lees meer over SLE is een risicofactor voor overlijden bij oudere vrouwen met vroege borstkanker

Voorkeuren van patiënten met arthritis psoriatica bij kiezen biological

nov 2021 | Arthritis psoriatica

Lees meer over Voorkeuren van patiënten met arthritis psoriatica bij kiezen biological

Effectiviteit van rituximab bij polymyalgia rheumatica: een proof-of-concept studie

nov 2021

Lees meer over Effectiviteit van rituximab bij polymyalgia rheumatica: een proof-of-concept studie

Rode Hoed Symposium 'De medisch specialist in andere tijden!'

nov 2021

Lees meer over Rode Hoed Symposium 'De medisch specialist in andere tijden!'

Live webcast: De wondere wereld van bindweefselziekten

7 apr 2022 om 19:30 | ILD

Lees meer over Live webcast: De wondere wereld van bindweefselziekten

Online SpA café 2: Ontwikkelingen in PsA - wat is relevant voor uw spreekkamer?

9 dec 2021 om 18:00 | Arthritis psoriatica, Psoriasis, Spondyloartritis

Lees meer over Online SpA café 2: Ontwikkelingen in PsA - wat is relevant voor uw spreekkamer?

Webinars ‘Op de hoogte blijven van medicamenteuze behandeling van reumatische ziekten’

26 nov 2021 | Arthritis psoriatica, Artritis

Lees meer over Webinars ‘Op de hoogte blijven van medicamenteuze behandeling van reumatische ziekten’

Live webcast Long covid: wat weten we, wat kunt u verwachten, wat kunt u doen?

10 nov 2021 om 20:30

Lees meer over Live webcast Long covid: wat weten we, wat kunt u verwachten, wat kunt u doen?

De mechanismen van pijn in RA – in gesprek met prof. van de Laar

5 nov 2021 | Artritis

Lees meer over De mechanismen van pijn in RA – in gesprek met prof. van de Laar

Expertdebat SLE en lupus nefritis

19 okt 2021 | SLE

Lees meer over Expertdebat SLE en lupus nefritis

Webcast Adult-onset Still’s Disease (AOSD)

6 okt 2021

Lees meer over Webcast Adult-onset Still’s Disease (AOSD)

Webinar: Reumatologie actueel

5 okt 2021

Lees meer over Webinar: Reumatologie actueel

PSA-PSO Symposium

28 sep 2021 om 18:30

Lees meer over PSA-PSO Symposium

Implementatie van innovatie binnen de reumazorg

Artritis, RA

Lees meer over Implementatie van innovatie binnen de reumazorg

Exchange Academy: Sharing the path in XLH, from child- to adulthood

donderdag 16 jun 2022 van 09:00 tot 17:00 | Endocrinologie, Kinderen, Orthopedie

Lees meer over Exchange Academy: Sharing the path in XLH, from child- to adulthood

Secundaire antibioticaprofylaxe nuttig bij latente reumatische hartziekte

Lees meer
Lees meer over Secundaire antibioticaprofylaxe nuttig bij latente reumatische hartziekte

Pirfenidon vertraagt longfunctieachteruitgang bij RA-ILD

Lees meer
Lees meer over Pirfenidon vertraagt longfunctieachteruitgang bij RA-ILD

Sequentiële behandeling met belimumab en rituximab bij SLE

Lees meer
Lees meer over Sequentiële behandeling met belimumab en rituximab bij SLE

Gunstig effect van avacopan op nierfunctie bij ANCA-geassocieerde vasculitis

Lees meer
Lees meer over Gunstig effect van avacopan op nierfunctie bij ANCA-geassocieerde vasculitis

Minder MACE bij een treat-to-target strategie voor jicht

Lees meer
Lees meer over Minder MACE bij een treat-to-target strategie voor jicht

Cardiovasculaire veiligheid van HCQ en MTX bij reumatoïde artritis

Lees meer
Lees meer over Cardiovasculaire veiligheid van HCQ en MTX bij reumatoïde artritis

Nieruitkomsten in de ADVOCATE-trial

Lees meer
Lees meer over Nieruitkomsten in de ADVOCATE-trial

Slechtere uitkomsten van SLE bij beperkte gezondheidsvaardigheden

Lees meer
Lees meer over Slechtere uitkomsten van SLE bij beperkte gezondheidsvaardigheden

Tigulixostat bij jichtpatiënten met hyperurikemie

Lees meer
Lees meer over Tigulixostat bij jichtpatiënten met hyperurikemie

Samendraads - Unieke samenwerking tussen 1e en 2e lijn voor Fractuur Risico Management

sep 2021 | Endocrinologie, Osteoporose

Lees meer over Samendraads - Unieke samenwerking tussen 1e en 2e lijn voor Fractuur Risico Management

Principes van sequentiële behandeling van fractuur risico management

sep 2021 | Endocrinologie, Osteoporose

Lees meer over Principes van sequentiële behandeling van fractuur risico management

Herken en behandel de patiënt met een hoog fractuurrisico

aug 2021 | Endocrinologie, Osteoporose

Lees meer over Herken en behandel de patiënt met een hoog fractuurrisico

Het belang van de huid

jul 2021 | Eczeem, Huidinfecties, Psoriasis

Lees meer over Het belang van de huid

Highlight van ASBMR 2020: Treat to Target

dec 2020 | Endocrinologie, Osteoporose

Lees meer over Highlight van ASBMR 2020: Treat to Target

Fractuurpreventie bij Glucocorticoïd-geïnduceerde Osteoporose – Standpunt NVR

dec 2020 | Endocrinologie, Osteoporose

Lees meer over Fractuurpreventie bij Glucocorticoïd-geïnduceerde Osteoporose – Standpunt NVR

De voor- en nadelen van zorg op afstand: ervaringen van Nederlandse reumatologen tijdens COVID

nov 2020

Lees meer over De voor- en nadelen van zorg op afstand: ervaringen van Nederlandse reumatologen tijdens COVID

Podcast - Terugkerende koortssyndromen: steeds beter te (be)grijpen en behandelen

okt 2020

Lees meer over Podcast - Terugkerende koortssyndromen: steeds beter te (be)grijpen en behandelen

Zinnige Zorg voor patiënten met osteoporose

okt 2020 | Endocrinologie, Osteoporose

Lees meer over Zinnige Zorg voor patiënten met osteoporose

Oproep voor oncologen: wat zijn uw wensen omtrent nascholen 2022?

Zou u volgend jaar geïnteresseerd zijn in een ESMO-meeting in eigen land? Wat zijn uw wensen omtrent nascholen in het algemeen? Kunt u ons helpen door bijgaande korte vragenlijst in te vullen? Het kost u maximaal 2 minuten van uw tijd.

Alvast hartelijk dank!

Vul de vragenlijst in >