Het inzetten van genetica zorgt voor meer begrip bij nierpatiënten, geeft artsen meer houvast en kan een belangrijke stimulans zijn voor de wetenschap. Internist-nefroloog dr. M.B. (Maarten) Rookmaaker van het UMC Utrecht hoopt dan ook dat collega’s nog vaker casuïstiek inbrengen in het online multidisciplinair overleg.
De leraren hebben een studiedag en dus heeft Wesley (39) dit keer zijn dochtertje Marlie (6) bij zich. Wesley komt al 15 jaar op de polikliniek voor controle na zijn niertransplantatie. De internist-nefroloog kijkt al met een schuin oog naar de uitslagen van het bloed- en urineonderzoek om dit te bespreken, maar met een blik op het vrolijke meisje beseft hij ineens: “Ik behandel deze man al jaren, maar heb eigenlijk geen idee waarom hij al zo jong nierinsufficiënt is geworden?”
Patronen ontrafelen
De vraag ‘wat speelt hier eigenlijk?’ boeit Rookmaaker al sinds 2014. Toen startte hij samen met klinisch geneticus A.M. (Albertien) van der Eerde de poli nefrogenetica. Daarmee liepen zij voorop met onderzoek naar genetische nierziekten met genpanels. Inmiddels hanteren ze verschillende overlegvormen. Dat loopt uiteen van laagdrempelig meedenken op de poli tot multidisciplinair overleg (MDO) bij complexe casuïstiek. “De genetica sluit wekelijks aan bij onze polibespreking. Daarnaast hebben we, eveneens wekelijks, een MDO met genetica en pathologie. Verder kunnen internist-(kinder)nefrologen casuïstiek inbrengen in ons multicenter-MDO, waar ook pathologen en radiologen bij aansluiten. We proberen dat laagdrempelig te faciliteren, deelname is eenvoudig via een Teams-link. Collega’s die een casus inbrengen mogen, maar hoeven zeker niet, de hele bespreking ingelogd te blijven.”
Al vroeg zag de internist-nefroloog het belang in van het achterhalen van de etiologie van chronische nierschade. “Ik heb een brede belangstelling, van het opleiden van differentianten nefrologie tot wetenschappelijk onderzoek naar stamcellen en regeneratie. Zo viel mij op dat we bij een substantieel deel van onze volwassen nierfalenpatiënten onvoldoende zicht hebben op de werkelijke oorzaak van het nierfalen. Hoewel hypertensie vaak als oorzaak van nierfalen wordt gezien, kan het net zo goed het gevolg zijn van genetisch nierfalen op jonge leeftijd”, legt Rookmaaker uit. “Een andere groep bij wie we vaak niet meer verder zoeken, zijn de mensen die een niertransplantatie hebben ondergaan op jonge leeftijd en die wij al jarenlang zien voor controle.”
Klinisch belang
Terwijl de onderliggende oorzaak wel van betekenis is. Rookmaaker: “Ten eerste willen patiënten graag weten waarom ze nierinsufficiënt zijn geworden. Is het een slechte leefstijl of is er een oorzaak waar zij geen invloed op hadden? Maar er is ook klinische relevantie: naast eventuele behandelopties, uiten sommige genetische nierziekten zich ook in andere organen. Het bekendste voorbeeld is autosomaal dominante polycysteuze nierziekte (ADPKD), dat ook geassocieerd is met aneurysmata in het brein. Dan kun je vroegtijdige screening overwegen. Een ander voorbeeld zijn mensen die in aanmerking komen voor niertransplantatie en voor wie een naast familielid een nier wil doneren. Als de oorzaak genetisch is, kun je onderzoeken of dat familielid ook de genetische variant heeft en of donatie in dat geval wenselijk is.”
Genetische diagnostiek speelt ook een rol bij een kinderwens. “Patiënten, of hun volwassen kinderen, willen soms weten: hoe groot is de kans dat mijn kinderen deze ziekte krijgen? Is het verstandig mijn kinderen te laten controleren en zo ja, vanaf welke leeftijd?” Bij consanguiniteit kan het een overweging zijn om een dragerschapstest te doen en te kijken of beide partners drager zijn van dezelfde ziekte die autosomaal recessief erfelijk is. Soms is het ook te overwegen om een koppel een preïmplantatie genetische test (PGT) aan te bieden. Het koppel kiest dan voor IVF, zodat er vooraf kan worden bekeken of een bevruchte eicel de genetische variant heeft, en waarbij alleen embryo’s zonder de erfelijke aandoening worden teruggeplaatst.”
Prullenbak
Daarmee snijdt Rookmaaker meteen een ethisch dilemma aan. “Het doen van PGT is soms een bijzonder lastige afweging. Ik had eens een stel op de poli aan wie ik uitleg gaf over deze mogelijkheid. De gezonde vrouw vond het een briljant idee om de bevruchte eicellen met de genetische variant in de prullenbak te gooien. Haar aangedane partner reageerde geschokt. ‘Door dit te zeggen, zeg je eigenlijk dat ik er ook niet had mogen zijn.’ Dit onderstreept nog maar eens de waarde van het MDO. Dat is de plek om dit soort ervaringen te verzamelen en uit te wisselen. Hiermee kunnen we niet alleen diagnostiek en behandeling, maar ook de begeleiding optimaliseren.”
Het MDO biedt nog een belangrijke meerwaarde: het combineren van expertises. “Pathologen kunnen aan de hand van specifieke bevindingen in een nierbiopt bepaalde genetische diagnoses meer of minder waarschijnlijk maken”, vertelt Rookmaaker, “terwijl klinisch genetici goed patronen in symptomen kunnen herkennen, die wijzen op specifieke genetische syndromen. Ook kunnen zij gericht adviseren over bij wie onderzoek te doen en het soort in te zetten onderzoek: een enkelvoudig gen, een genpanel, het gehele exoom of zelfs genoom of juist een SNP-array, waarmee kleine afwijkingen in de chromosomen zijn op te sporen. De deelnemers van de MDO’s kunnen hierbij ook gebruikmaken van het uitgebreide (inter)nationale European Rare Kidney Disease Reference Network (ERK-NET) om extra informatie over ziektebeelden in te winnen. Dit gebeurt ook vice versa.”
Snoepwinkel
De ontwikkelingen gaan snel, ziet de Utrechtse internist-nefroloog. “Genetica is nog relatief nieuw, met een snel groeiende ‘snoepwinkel’ aan genetische technieken, genetische varianten en diagnoses. We worden ook steeds scherper op bepaalde opmerkelijke combinaties van symptomen waarbij een sterke verdenking is op een genetische verklaring. Denk aan nierfalen plus mentale retardatie, nierfalen plus specifieke uiterlijke kenmerken of natuurlijk nierfalen op jonge leeftijd. We weten steeds beter wie we moeten testen en met welke test. De genetische puzzel leggen is vaak bevredigend voor de patiënt maar ook voor de dokter, want soms kun je ineens allerlei zaken uit de voorgeschiedenis verklaren. Je maakt het plaatje compleet.”
Helaas brengt de verrichte diagnostiek nog niet altijd duidelijkheid. “De interpretatie van uitslagen van genetisch onderzoek blijft specialistenwerk, en is regelmatig minder zwart-wit dan vaak gedacht. Vaak hebben we bijvoorbeeld te maken met een VUS, een ‘variant of unknown significance’ (zie kader, red.). “Een andere valkuil voor artsen is dat het lastig kan zijn de volledige impact van genetisch onderzoek te overzien en hoe je daarover het gesprek aangaat. Genetisch onderzoek bij een patiënt kan soms consequenties hebben voor familieleden. Als je bij 2 neven dezelfde variant vindt, weet je ook iets over de mensen daartussen – zonder dat je die onderzocht hebt. Moet je de familieleden dan informeren, terwijl zij niet om het onderzoek hebben gevraagd? En hoe ga je om met informatie die iemand misschien niet wil weten? Ook daarom is het belangrijk casuïstiek vroegtijdig te bespreken in een MDO.”
Het inbrengen van casuïstiek betekent overigens niet dat de patiënt wordt overgenomen. Rookmaaker: “We vinden het vooral van belang om zoveel mogelijk ervaring te verzamelen en delen. Vanuit het MDO denken we graag laagdrempelig mee. Als gewenst, kunnen we natuurlijk in het UMC Utrecht patiënten counselen, genetische diagnostiek verrichten en uitslagen bespreken. Op deze manier proberen we met de MDO’s op een laagdrempelige manier toegang te verschaffen tot een groot (inter)nationaal kennisnetwerk. Maar daarna kan de patiënt gewoon weer terug naar het eigen ziekenhuis.”
Versnelling
Een interessante trend die Rookmaaker ziet, is dat allerlei ontwikkelingen bij elkaar komen en helpen om te versnellen. “Zo is er vooruitgang in genetische onderzoeken, zoals met de geavanceerde ‘Whole Genome Sequencing’ (WGS)-techniek die het hele genoom van een persoon in kaart brengen. De genetica levert veel gegevens op, maar de interpretatie daarvan is complex. Dankzij automatisering en AI kunnen we daar beter mee omgaan. Verder wordt informatie uitwisselen binnen internationale samenwerking eenvoudiger”, schetst hij.
Tot slot ziet Rookmaaker dat er steeds meer aandacht komt voor genetica in de opleiding. “Er is meer kennis en bewustzijn zie ik aan het aantal verwijzingen. Dat verhoogt de vindkans van allerlei interessante aandoeningen. Ik hoop dan ook dat patiënten van de volgende generatie, die van ‘Marlie’, straks veel eerder duidelijkheid hebben over de werkelijke oorzaak van hun nierfalen.”
Onduidelijke uitslag na een DNA-test
Soms wordt wel een variant in 1 of meer genen of chromosomen gevonden na DNA-onderzoek, maar is niet duidelijk wat dit betekent. Dit heet ook wel een variant van onbekende betekenis (VUS). Rookmaaker: “Dan vinden we op het verdachte gen een genetische variant waarvan je niet weet of die de ziekte veroorzaakt. Het advies is dan om de patiënt 5 jaar later opnieuw te laten beoordelen. (Niet altijd hoeft het DNA opnieuw te worden afgelezen, red). Zowel de techniek om DNA af te lezen als de kennis over welke afwijkingen in het DNA kunnen bijdragen aan ziekten, worden steeds beter.”